"Старость не защищает от Любви,
но Любовь защищает от старости"

© Коко Шанель

Генетич фенил кетонурия


Фенилкетонурия (ФКУ) : Генетические заболевания : Все про гены!

Фенилкетонурия (ФКУ)

   Фенилкетонурия (ФКУ) - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот. Эта болезнь характеризуется дефицитом печеночного фермента фенилаланин гидроксилазы (другое название которого фенилаланин-4-монооксигеназы). Этот фермент катализирует превращение аминокислоты фенилаланина ('Phe) на тирозин. При дефиците фенилаланин гидроксилазы, фенилаланин не расщепляется, а накапливается и превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая, при этом заболевании обнаруживается в моче.

    С момента первого описания заболевания появилось много новых методов лечения и сегодня болезнь можно контролировать практически без возникновения каких либо побочных эффектов и неудобств, связанных с лечением. Однако, если расстройство не лечить, то его прогрессирования может привести к возникновению различных проблем, особенно с нервной системой и мозгом в частности, что в свою очередь ведет к умственной отсталости, повреждению головного мозга и вызывает появление эпилептических припадков.

   Ранее, лечение ФКУ осуществлялось путем ограничения употребления фенилаланина. Однако, согласно последним исследованиям, только диетического питания может быть недостаточно, для преодоления всех негативных последствий заболевания. Оптимальное лечение заключается в снижении уровня фенилаланина до безопасного уровня и включает постоянный контроль за питанием, и когнитивным развитием. Снижение уровня фенилаланина может быть достигнуто за счет комбинированного применения продуктов с низким содержанием фенилаланина и белковых добавок. На современном этапе нет никаких эффективных лекарств от этого заболевания, однако существуют определенные препараты, предназначенные для устранения симптомов, но положительное влияние от их использования является индивидуальным в каждом отдельном случае.

   Обычно фенилкетонурию определяют в процессе скрининга новорожденных и при генетических исследованиях. Специализированные клиники для больных фенилкетонурией существуют во всем мире, именно в них обеспечивается постоянный уход за больными, контролируется уровень фенилаланина, умственное развитие пациентов и обеспечивается оптимальное питание.

     История
    Впервые фенилкетонурия была обнаружена норвежским врачом Иваром Асбьорн Феллингом (Ivar Asbjørn Følling) в 1934 году, когда он заметил, что гиперфенилаланинемия (HPA) вызывает задержку психического развития. В Норвегии, фенилкетонурия, известная под названием болезнь Феллинга. Д-р. Феллинг был одним из первых врачей, которые начал применять детальный химический анализ при изучении заболевания. Его осторожность и точность при проведении анализа мочи больных брата и сестры, привели к тому, что многие другие врачи (которые работали неподалеку от Осло), стали обращаться к нему с просьбой проанализировать состав мочи их пациентов. При проведении этих исследований, он обнаружил в моче восьми пациентов одно и то же вещество. Для анализа найденного вещества необходимым было проведение более основательного исследования и элементарного химического анализа. Проведя различные опыты, Феллинг выявил наличие реакций, характерных для бензальдегида и бензойной кислоты, что позволило ему предположить, что исследуемое вещество содержит бензольное кольцо. Дальнейшая проверка показала, что температура плавления исследуемого вещества - такая же как у фенилпировиноградной кислоты, что указывало именно на ее наличие в моче. Так, тщательные исследования этого ученого вдохновили многих других исследователей проводить аналогичные детальные исследования при изучении других расстройств.

    Скрининг, признаки и симптомы

   Обычно, для выявления ФКУ используют высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC), но в некоторых клиниках еще используют тест Гатри (который ранее применялся в рамках национальной программы биохимического скрининга). В развитых странах исследования на ФКУ проводят детям, сразу после рождения.

    Если ребенок не проходит обычной процедуры пренатального скрининга, которая обычно выполняется на 6 -14 день после рождения (с использованием образцов крови, полученных из пятки новорожденного ребенка), то первыми проявлениями заболевания могут быть приступы судорог, альбинизм (очень светлые волосы и кожа ), "заплесневелый запах" детского пота и мочи (возникает из-за наличия фенилацетата, одного из кетонов, образующихся). Для подтверждения или опровержения диагноза, в возрасте 2 недель, необходимо осуществить повторное исследование.

   У новорожденных, больных фенилкетонурией, при рождении нет никаких видимых отклонений, но при отсутствии надлежащего лечения с самого начала, они не развиваются должным образом, кроме того, у них наблюдается микроцефалия и прогрессивное ухудшение мозговой деятельности (и, соответственно, развития). В дальнейшем основными клиническими признаками являются: гиперактивность, отклонения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), эпилептические припадки и трудности при обучении. Запах кожи, волос, пота и мочи (через накопление фенилацетату) - напоминает мышиный (затхлый) запах. Кроме того, у многих больных наблюдается гипопигментация и часто возникает экзема.

   У тех детей, у которых заболевание было выявлено, а лечение было начато сразу после рождения, вероятность развития неврологических проблем, умственной отсталости или появления приступов судорог значительно ниже. Хотя иногда, такие клинические нарушения также могут возникать.

    Патофизиология
   Классическая ФКУ, как правило, возникает в связи с мутациями гена, кодирующего фермент фенилаланин гидроксилазы (PAH). Этот фермент обеспечивает превращение аминокислоты фенилаланина в другие важные для организма соединения. Однако, фенилкетонурия может возникнуть и вследствие других мутаций, которые не связаны с геном PAH. Это является примером неалельной генетической гетерогенности.

    Классическая ФКУ
   Ген PAH находится на 12 хромосоме (его локус 12q22-q24.1). Известно более 400 мутаций этого гена, которые вызывают появление различных заболеваний. Нарушение деятельности PAH является одной из основных причин для целого спектра заболеваний, включая классическую фенилкетонурию (ФКУ) и гиперфенилаланинемию (менее тяжелое заболевание, обусловленное накоплением фенилаланина).

   ФКУ - это аутосомно-рецессивное генетическое расстройство. Это означает, что для того, чтобы ребенок унаследовал заболевание ей необходимо, унаследовать по одной мутированой копии гена от каждого из родителей. То есть родители, должны быть носителями этих дефектных генов. Однако, если только один из родителей является носителем, а у другого обе копии гена - нормальные, вероятно, что ребенок может родиться полностью здоровой.

  Фенилкетонурия может возникать и у мышей, которые широко используются при исследованиях разнообразных препаратов для лечения ФКУ. Недавно было установлено последовательность генома макаки,при исследовании которой ученые обнаружили, что ген, кодирующий фенилаланин гидроксилазы имеет ту же последовательность, что и ген, который у людей отвечает за возникновение ФКУ.

     Гиперфенилаланинемия, которая связана с дефицитом тетрагидробиоптерину
    Любопытно, что еще одна форма гиперфенилаланемии, которая встречается очень редко и возникает когда, ген PAH функционирует нормально, но есть определенные недостатки в процессах биосинтеза или рециркуляции кофактора тетрагидробиоптерину (Bh5). Этот кофактор необходим в организме для нормального функционирования фермента фенилаланин-4-монооксигеназы. Для лечения этого нарушения возможно использование коэнзима, который называется биоптерин.

   Для того чтобы установить различия между двумя выше описанными расстройствами необходимо определить уровень дофамина в организме. Как уже было отмечено, тетрагидробиоптерин необходим для превращения фенилаланина в тирозин, однако помимо этого он играет очень важную роль при преобразовании тирозина в дигидроксифенилаланин (сокращение допа, который катализируется ферментом тирозин гидроскилазой), которий в свою очередь является предшественником дофамина. Если в организме низкий уровень дофамина, то уровень пролактина - растет. Именно такой процесс характерен для гиперфенилаланинемия, связанной с дефицитом тетрагидробиоптерину, тогда как при классической ФКУ, уровень пролактина остается нормальным. Дефицит тетрагидробиоптерину может быть вызван мутациями в четырех разных генах. Согласно названия которых, именуются типы заболевания. Это: HPABh5A, HPABh5B, HPABh5C и HPABh5D.

    Метаболический путь
   Обычно, фермент фенилаланин гидроксилаза участвует в превращении аминокислоты фенилаланина в аминокислоту тирозин. Если этого преобразования не происходит, то фенилаланин накапливается в организме и, соответственно, возникает дефицит тирозина. Чрезмерное количество фенилаланина может быстро разлагаться на фенил-кетоны в процессе трансаминирования глутамата. Метаболитами, которые образуются при этой реакции, являются: фенилуксусной кислота, фенилпировиноградная кислота и фенилэтиламин. Именно поэтому для правильной диагностики фенилкетонурии, необходимо определить уровень фенилаланина в крови, если же он повышен, а в моче имеющиеся фенилкетоны, то диагноз ясен.

   Фенилаланин - это большая, нейтральная аминокислота (LNAA). Эти аминокислоты «конкурируют» между собой за транспортировку через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) с помощью системы активного транспорта больших нейтральных аминокислот (нейтрального транспортера) (large neutral amino acid transporter, LNAAT). Повышенный уровень фенилаланина в крови, соответственно, увеличивает количество его в транспортере. Что, в свою очередь, приводит к тому, что уровень других нейтральных крупных аминокислот в мозге - снижается. Но, как известно, все эти аминокислоты необходимы для синтеза белков и нейротрансмиттеров (нейромедиаторов), именно поэтому, накопление фенилаланина нарушает процесс развития мозга, вызывая умственную отсталость.

    Лечение
   Если ФКУ обнаружили у ребенка сразу после рождения, то это лицо, может расти и развиваться вполне нормально, однако это возможно только в случае постоянного контроля за уровнем фенилаланина (Phe) и поддержанием его в пределах допустимых норм. Этот процесс осуществляется с помощью особой диеты, или же путем сочетания диетического питания и употребления медицинских препаратов. Как было сказано выше, когда фенилаланин не усваивается нормально организмом, то его накопление в крови токсично для мозга. Если ФКУ не лечить, то заболевание может вызвать появление следующих осложнений: тяжелую умственную отсталость, нарушение функций мозга, микроцефалию, частые смены настроения, нарушение функций моторно-двигательного аппарата и такие неврологические расстройства поведения, как СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности).

   Все больные ФКУ должны придерживаться специальной диеты, при которой ограничивается употребление фенилаланина, по крайней мере первые 16 лет их жизни. Из рациона следует исключить (или ограничить употребление) продуктов, которые содержат высокий уровень фенилаланина, в основном это: мясо, курица, рыба, яйца, орехи, сыр, бобовые, коровье молоко и другие молочные продукты. Употребление продуктов с высоким уровнем крахмала, таких как картофель, хлеб, макаронные изделия, кукуруза, тоже должно контролироваться. Маленькие дети могут продолжать употреблять грудное молоко (для получения всех полезных веществ и преимущества от грудного питания), однако его количество нужно контролировать и, кроме того, ребенку необходимо обеспечить поступление в организм всех отсутствующих питательных веществ, с помощью разнообразных пищевых добавок. Стоит отметить, что употребление многих диетических продуктов питания и диетических напитков, содержащих подсластитель аспартам, тоже следует избегать, ведь аспартам состоит из двух аминокислот: фенилаланина и аспарагиновой кислоты.

    Новорожденным детям следует вводить в рацион специальные пищевые добавки, которые позволяют обеспечить организм необходимыми аминокислотами и другими питательными веществами, которые при низко-фенилаланиновой диете не попадают в организм с продуктами питания. Когда ребенок подрастает, то эти специальные добавки могут быть заменены таблетками и специально разработанным рационом, в котором будут учитываться все особенности больного.

   Поскольку фенилаланин необходим для синтеза многих белков, то он, бесспорно, нужен в организме, для того, чтобы обеспечить полноценное развитие человека, однако его уровень (у больных ФКУ) необходимо тщательно контролировать. Особое внимание следует обратить на добавки, содержащие тирозин, ведь именно эта аминокислота является производной от фенилаланина.
 
   Пероральное применение тетрагидроптерину (или Bh5) (который является кофактором для окисления фенилаланина) у некоторых пациентов может уменьшить уровень этой аминокислоты в крови. Фармацевтическая компания BioMarin Pharmaceutical выпустила препарат, действующим веществом в котором есть сапроптерин дигидрохлорид (Kuvan), который является одной из форм тетрагидроптерину.

 
  Kuvan - это первый препарат, который может обеспечить организм Bh5 у больных фенилкетонурией (согласно подсчетам врачей - это около половины всех больных ФКУ), что приведет к снижению уровня фенилаланина до рекомендуемой границы. При сотрудничестве с диетологом, некоторые лица, больные фенилкетонурией (те, организм которых реагирует на лечение Kuvan) могут увеличить уровень различных природных белков в своем рационе. После больших клинических исследований, Kuvan был одобрен FDA для использования при лечении ФКУ. Некоторые исследователи и врачи, работающие с больными фенилкетонурией считают Kuvan безопасным и эффективным дополнением к диетическому питанию и, соответственно, полезным для пациентов с ФКУ.

   На сегодня, другие методы лечения ФКУ еще исследуются, в том числе генная терапия, замещение больших нейтральных аминокислот и соответствующих ферментов фенилаланина аммиак лиазою (PAL). Ранее, больным ФКУ разрешалось питаться без ограничений через 8 лет, позже, через 18 лет. Однако, сегодня большинство врачей рекомендуют больным ФКУ придерживаться диетического питания и контролировать уровень фенилаланина в организме на протяжении всей жизни.

    Фенилкетонурия и материнство
   Для беременных женщин, больных ФКУ, очень важно удерживать низкий уровень фенилаланина до и во время всей беременности, для того, чтобы ребенок был здоровым. И хотя, развивающийся плод может быть только носителем гена ФКУ, однако внутриутробная среда может иметь очень высокий уровень фенилаланина, который обладает способностью проникать через плаценту. Как следствие, у ребенка может развиваться врожденный порок сердца, возможна задержка развития, микроцефалия и умственная отсталость. Как правило, у больных фенилкетонурией женщин никаких осложнений во время беременности не возникает.

    В большинстве стран, женщинам с ФКУ, которые планируют заводить детей, рекомендуется снизить уровень фенилаланина (как правило до 2-6 мкмоль / л), еще до беременности и контролировать его на протяжении всего периода вынашивания ребенка. Это достигается путем проведения регулярных анализов крови и соблюдения строгой диеты, и постоянным наблюдением врача-диетолога. Во многих случаях, как только печень плода начинает нормально производить PAH, уровень фенилаланина в крови матери падает, соответсвенно «необходимо» увеличить его, для удержания безопасного уровня - 2-6 мкмоль / л. Именно поэтому, ежедневное количество потребленного матерью фенилаланина может удвоиться или даже утроиться к концу беременности. Если же уровень фенилаланина в крови матери ниже 2 мкмоль / л, то иногда, у женщин могут возникать различные осложнения, связанные с дефицитом этой аминокислоты, такие как головная боль, тошнота, выпадение волос и общее недомогание. Если низкий уровень фенилаланина у больных ФКУ поддерживается в течение всей беременности, то риск родить больного ребенка не выше, чем у тех женщин, которые не больны ФКУ.

    Дети с ФКУ могут питаться грудным молоко в сочетании с их специальными метаболическими добавками. Согласно результатам исследований, питание новорожденных, (больных ФКУ) только грудным молоком может изменить (облегчить) последствия дефицита нужных веществ, но только в том случае, когда во время кормления грудью мать придерживается строгой диеты, для удержания низкого уровня фенилаланина в организме. Однако для подтверждения этих данных, необходимы дополнительные исследования.

   В июне 2010 года, американские ученые заявили, что они будут проводить детальное исследование для выявления мутаций генов в геноме человека. Их основной задачей является изучение природы фенилкетонурии, которая на сегодня, встречается все чаще. Распространение заболевания связано также с тем, что больные ФКУ часто живут более 60 лет и, соответственно, часто рожают детей, которые тоже могут быть поражены этой болезнью, или быть ее носителями.

    Распространенность

   Фенилкетонурия встречается примерно у 1 человека на 15000 новорожденных. Но частота заболеваемости в разных популяций - отличается. Так, 1 больной ребенок среди 4500 новорожденных среди населения Ирландии, в Норвегии это соотношение составляет 1:13000, в Финляндии этот показатель еще ниже - менее чем одно лицо на 100.000 новорожденных. Чаще заболевание встречается в Турции, ведь им болеет каждый ребенок из 2600 рожденных. Болезнь также более распространена в Италии, Китае, и среди населения Йемена.

 


vse-pro-geny.ru

причины, симптомы, диагностика и лечение

Фенилкетонурия – наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.

Общие сведения

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных. В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.

Фенилкетонурия

Причины фенилкетонурии

Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.

Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.

Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты.

Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.

Патогенез фенилкетонурии

В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.

Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов - фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.

Симптомы фенилкетонурии

Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.

Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.

У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.

Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко - врожденные пороки сердца, вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы.

Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет.

При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика фенилкетонурии

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным.

Скрининг-тест проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.

Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.

Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии, амниоцентеза, кордоцентеза).

Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение фенилкетонурии

Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина >6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси - Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет - Максамум-ХР и др. Основу диеты составляют низкобелковые продукты - фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.

Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и др.; по показаниям - ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж, ЛФК, иглорефлексотерапия.

Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.

Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.

Прогноз и профилактика фенилкетонурии

Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.

С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.

www.krasotaimedicina.ru

Фенилкетонурия - Генетик-РО

Ведущие специалисты в области генетики:


проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Крючкова Оксана Александровна (справа)

Автор проекта: Круглов Сергей Владимирович, профессор, заслуженный врач России, доктор медицинских наук, врач высшей квалификационной категории

Подробнее


Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна — врач-травматолог-ортопед

Подробнее

 

 


Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

 

Прочитать о докторе подробнее

 


 

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

 

Прочитать о докторе подробнее

 


Фенилкетонурия – синоним – Феллинга болезнь или олигофрения фенилпировиноградная. Это заболевание, которое наблюдается у детей сразу после рождения. Поэтому относится к группе врожденных и генетически обусловленных. Развивается данная патология вследствие того, что в организме родившегося ребенка наблюдается нарушение к восприимчивости и переработки фенилаланина, поступающего с пищей. Вследствие данного нарушения, при несвоевременной диагностике наблюдается поражение структур головного мозга ребенка и с последующим развитием умственной отсталости (при условии отсутствия должного лечения).

Фенилкетонурия: эпидемиология

Фенилкетонурия

Данные о этой патологии впервые появились еще в 1934 году, ученый, который впервые предоставил данные о заболевании – А.Феллинг. частота встречаемости данной патологии составляет 1:10000 младенцев.

В раннем послеродовом периоде никаких проявлений данного заболевания у новорожденного нет. Если данное заболевание не лечить, то ы течение первого года жизни ребенка данная патология вызывает необратимые нарушения в развитии центральной нервной системы, вызывая необратимые изменения.

Именно поэтому диагностические мероприятия, направленные на выявление данной патологии необходимо проводить сразу после рождения ребенка, еще на этапе родильного дома, так как ранняя диагностика играет решающее значение в профилактике тяжелых последствий фенилкетонурии.

Фенилкетонурия: причины развития

Данная патология относится к заболеваниям, наследующимся по аутосомно-рецессивному типу. Расшифровывается данное выражение так: чтобы развились клинические проявления фенилкетонурии у младенца, оба родителя должны быть носителями поврежденного гена, отвечающего за данную патологию. Поврежденный ген, ответственный за развитие фенилкетонурии располагается в 12 хромосоме, и отвечает за то, чтобы присутствовал фермент фенилаланин – 4 гидролаза. Если повреждается именно данная хромосома, то происходит развитие у ребенка классического типа фенилкетонурии – 1 типа. Данный тип подобной патологии в процентном соотношении составляет практически девяносто восемь процентов от всех случаев заболевания.

При развитии фенилкетонурии 1 типа – числовые значения фенилаланина в организме младенца достигает 30 мг%, иногда и более. Если не начать лечебные мероприятия максимально рано – то ребенок в итоге становится умственно отсталым. Причем умственная отсталость выражена в самой крайней степени.

Также у новорожденного может развиваться и атипичная форма фенилкетонурии. В чем же атипичность данных форм? Атипичные формы данной патологии невозможно корректировать диетотерапией!.

Фенилкетонурия: атипичные формы:

1.      II тип фенилкетонурии. При данном патологии наблюдается недостаточность такого фермента, как дегидроптеринредуктаза.

2.      III тип фенилкетонурии. Приданном варианте патологии наблюдается недостаточность тетрагидробиоптерина.

Помимо двух ранее перечисленных варианта атипичной формы фенилкетонурии, существуют и иные варианты, но они практически не встречаются в практике врача.

Необходимо также понимать, что если родители находятся в близкородственном браке (часто встречается среди некоторых национальностей), то повышается вероятность того, что ребенок может родится с фенилкетонурией.

Фенилкетонурия: механизм развития данной патологии.

Основная причина развития классической формы фенилкетонурии 1 типа, как уже было сказано, является дефицит такого фермента, как фенилаланин – 4 – гидролазы. Этот фермент необходим для того, чтобы фенилаланин переходил в следующую фракцию – тирозин.  Это происходит в клетках печени. После того, как тирозин образовался, он, а точнее его производные, необходим для того, чтобы образовались из него в свою очередь гормоны надпочечников и щитовидной железы (адреналин, норадреналин и тироксин соответственно). Помимо того, что фенилаланин необходим для формирования в организме ребенка гормонов, он еще участвует в формировании меланина – вещества, которое отвечает за формирование пигментации. Если у ребенка имеется нарушение в ферментативной составляющей, то переработка поступающего, с пищей, в организм ребенка, фенилаланина нарушается, а, следовательно, содержание фенилаланина в крови и ликворе возрастает в геометрической прогрессии, при этом количественное содержание тирозина снижается. Избыток начинает выводится через почки вместе с мочой. Причем с мочой ребенка выделяется не сам фенилаланин, а его производные – фенилпировиноградная, фенилмолочная или фенилуксусная кислоты.

Итак, мы пришли к тому, что в организме ребенка происходит катастрофа. Выражается она в том, что аминокислотный обмен нарушен, а данное нарушение напрямую отражается на нервной системе (нарушение обмена аминокислот — нарушение образования миелиновых волокон в головном мозге ребенка/ нейромедиаторов вырабатываются в меньшем количестве – задержка умственного развития – слабоумие).

Фенилкетонурия: клиническая картина

1.      Разгар заболевания приходится на возраст от двух до шести месяцев. Связано это с тем, что при кормлении младенца, к нему в организм начинает поступать белок, который и является катализатором, приводящим к развитию симптомов.

2.      Вялость или обратная сторона – беспокойство/гипервозбудимость.

3.      Срыгивание

4.      Синдром судорожный

5.      Дистония мышечная

6.      Специфичный симптом – рвота, которая приобретает упорный характер. Иногда при недостаточной диагностике врач ставят ошибочный диагноз – пилоростеноз или пилороспазм.

7.      После шести месяцев от момента рождения малыша становится ярко видно, что он отстает в нервно-психическом развитии от остальных детей. — малыш неактивный, не узнает родителей, не садится, не пытается ходить.

8.      Специфичный признак – запах плесени («мышиный»), который исходит от тела новорожденного. Это связано с тем, что с мочой и с потом выходят непереработанные фракции фенилаланина.

9.      Шелушение кожных покровов, и как следствие дерматит/экзема/склеродермия.

10.  Малый размер черепа. Можно заметить в том случае, если малышу не проводилось никакого лечения по поводу фенилкетонурии.

11.  Нарушение зубной формулы, прорезывания зубов, их вида. Становится заметно лишь в полуторогодовалом возрасте.

12.  Помимо этого, к 1 году становится заметна задержка речевого развития, если на данном этапе не проводить никакого лечения, то к трем годам малыш совсем не может говорить, а врачи выставляют диагноз – умственная отсталость – олигофрения.

13.  Телосложение у малышей с подобной патологией непропорциональное. Кожные покровы, цвет глаз и волос – светлые.

14.  Возможны пороки сердечно-сосудистой системы.

15.  Дисфункция со стороны вегетативной нервной системы – малыш много потеет, ручки и ножки бледные с синеватым оттенком, давление ниже нормальных, для ребенка, величин.

16.  Характерно – поза «портного» — ручки и ножки малыша согнуты в суставах, дрожат. Если малыш ходит- то следует обратить внимание на походку ребенка – она шаткая, семенящая. Также можно наблюдать гиперкинезы.

Это были описаны признаки, которые характерны для так называемой классической фенилкетонурии.

Разберем же, признаки специфические для аномальных форм. Итак:

1.      II тип фенилкетонурии – умственная отсталость проявляется в самой тяжелой форме – олигофрении. Малыш возбудим, отмечаются судороги, спастический тетрапарез, сухожильные рефлексы выражены чрезмерно. Вследствие того, что заболевание прогрессирует, то приводит к смерти ребенка в возрасте 3 лет.

2.      III тип фенилкетонурии. Для данного типа характерна триада: малый размер черепа и головного мозга, умственная отсталость в виде олигофрении, тетрапарез спастический.

Фенилкетонурия: диагностические мероприятия

Самый главный этап диагностики – это скрининг в неонатальном периоде. После родов всем новорожденным на третий – пятый день (седьмой день – если ребенок родился недоношенным) от момента родов, осуществляется забор крови для диагностики данной патологии (а также для диагностики галактоземии, гипотиреоза врожденного, синдрома адреногенитального). При получении результатов обследования –гиперфенилаланемия от 2,2мг% или более – это повод для того, чтобы ребенка отправить на консультацию к генетику.

Врач-генетик для верификации диагноза фенилкетонурии назначает сдать анализ крови (определяют уровень фенилаланина, тирозина, ферментов печени), анализ мочи (определяют количество кислот кетоновых, производных катехоламина).

Кроме всего ранее перечисленного выполняют электроэнцефалограмму, магнитно-резонансную томографию головного мозга. После проведения данных исследований рекомендована консультация невролога детского, для уточнения наличия или отсутствия поражения структур головного мозга.

Если фенилкетонурия является диагнозом уже на этапе беременности, то женщине показано выполнение диагностических мероприятий – амниоцентеза, кордоцентеза, хорионбиопсии.

Фенилкетонурия: дифференциальный диагноз.

Как уже было сказано ранее, то данную патологию необходимо дифференцировать с рядом заболеваний, которые не имеют отношения к фенилкетонурии. Итак:

1.      Пилоростеноз

2.      Пилороспазм

3.      Родовая травма внутричерепная (кровоизлияния и т.д.)

4.      Инфекционные поражения внутриутробного характера.

5.      Нарушения обмена аминокислот, не связанные с фенилкетонурией.

Фенилкетонурия: лечебные мероприятия.

1.      Первое и основное – диета. Поступление белка в организм малыша должно быть ограничено. Рекомендована в том случае, когда целевые значения фенилаланина составляют уже более шести мг%. На данный момент разработаны ряд искусственный смесей для детей, страдающих фенилкетонурией.

2.      Показаны детям с фенилкетонурией фрукты, овощи, соки, гидролизаты белка, смеси содержащие аминокислоты. Расширять диету можно лишь после того, как ребенку исполнится 18 лет, так как в данном возрасте толерантность к фенилаланину возрастает.

3.      Прием соединений минеральных, витаминных комплексов

4.      Средства, улучшающие кровоснабжение головного мозга, снижающие частоту судорог

5.      Массаж

6.      Лечебная физкультура

7.      Наблюдение врача-педиатра, невролога

8.      Постоянный контроль за неврологическим состоянием пациента. Регулярно выполняют электроэнцефалограмму.

9.      Постоянный контроль показателей крови.

Фенилкетонурия: профилактика

1.      Максимально ранняя диагностика фенилкетонурии. Чем раньше диагностировано заболевание, тем меньшие осложнения наблюдаются у ребенка. Для ранней диагностики выполняется скрининг новорожденных.

2.      Генетическое консультирование. Необходимо для тех семей, где брак является кровнородственным, или же уже имеется ребенок, страдающий данным заболеванием. Необходимо помнить, что если женщина больна фенилкетонурией, то на всех этапах – планировании беременности, вынашивании плода, она должна соблюдать диету!. Необходимо понимать, что все погрешности, которые допускает будущая мать напрямую отражаются на ребенке, которого она носит.  Ведь если родители не больны, но являются носителями «поломанного» гена, то риск того, что малыш родится больным уже равен двадцати (!) процентам. Проще говоря из 4 беременностей, 1 закончится рождением ребенка с фенилкетонурией.

 

Запись на прием к генетику:

Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру ,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел О Нас.

Как записаться на консультацию врача?

1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16.

2) Вам ответит дежурный врач.

3) Расскажите о том, что вас беспокоит. Будьте готовы, что доктор попросит Вас рассказать максимально подробно о своих жалобах с целью определения специалиста, требующегося для консультации. Под руками держите все имеющиеся анализы, особенно, недавно сделанные!

4) Вас свяжут с вашим будущим лечащим доктором (профессором, доктором, кандидатом медицинских наук). Далее, непосредственно с ним вы будете обговаривать место и дату консультации — с тем человеком, кто и будет Вас лечить.

ОК: 19.01.2017г.

genetic-rost.ru

Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей

Жалобы и анамнез

При отсутствии лечения на первом году жизни, обычно в возрасте 2−6 месяцев, родителей беспокоят вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги. При своевременно назначенном патогенетическом лечении жалобы имеют более легкий характер или отсутствуют (Приложение В).

Физикальное обследование

При отсутствии лечения обращают на себя внимание следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, своеобразный «мышиный» запах мочи больных, возможно формирование микроцефалии. В психоневрологическом статусе отмечаются задержка статико-моторного и психоречевого развития, симптоматическая эпилепсия, а в некоторых случаях ― гидроцефалия.

Эпилептические приступы встречаются почти у половины нелеченых больных и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни. Обычно отмечаются генерализованные пароксизмы по типу инфантильных спазмов в виде «салаамовых судорог», кивков; могут наблюдаться абсансы. Приступы носят упорный характер и плохо поддаются антиконвульсантной терапии. При отсутствии патогенетического лечения болезнь медленно прогрессирует. Умственная отсталость, как правило, достигает глубокой степени: коэффициент умственного развития (intelligence quotient, IQ) составляет около 20 единиц (норма 85−115 единиц). В психологическом статусе больных отмечают нарушение игровой и предметной деятельности, отсутствие дифференцировки эмоциональных реакций, недостаточность экспрессивной и импрессивной речи. Могут наблюдаться двигательные, психопатоподобные и шизофреноподобные расстройства.

Аналогичные клинические симптомы, которые манифестируют после 2 месяцев жизни и достигают максимального проявления к 6 месяцам жизни, имеют Bh5-дефицитная ГФА6-PTPS, Bh5-дефицитная ГФАGTPSH, Bh5-дефицитная ГФА (тип С) вследствие недостаточности DHPR, Bh5-дефицитная ГФА вследствие недостаточности SR. Характерны прогрессирующее нарушение психомоторного развития, экстрапирамидные расстройства в виде изменения мышечного тонуса (гипотония мышц туловища и гипертонус мышц конечностей), тремор, атаксия, позднее ― нарушения походки, патологические рефлексы, гиперсаливация, нарушение терморегуляции, псевдобульбарные расстройства в виде затруднения глотания, поперхиваний во время приема пищи, микроцефалия, судороги, окулогирные кризы (эпизодическое содружественное отклонение глаз, обычно направленное вверх и латерально, редко вниз или строго латерально), экзема, гипопигментация кожи. У таких детей при рождении нередко отмечается низкая масса тела.

При недостаточности 6-PTPS различают два фенотипа. Наиболее часто (80%) встречающаяся тяжелая центральная (типичная) форма сопровождается резким дефицитом трансмиттеров и более выраженной тяжестью течения. Вторая, умеренная, периферийная форма сопровождается нормальным содержанием медиаторов, умеренной ГФА и умеренно выраженной клинической симптоматикой.

Для Bh5-дефицитной ГФА (тип D) вследствие недостаточности PCВD также характерны специфические изменения мышечного тонуса: постуральная нестабильность, гипокинезия, мышечная дистония (гипертонус конечностей, сниженный тонус мышц туловища).

Лабораторная диагностика

• Рекомендуется проведение неонатального скрининга (определение концентрации фенилаланина в сухих пятнах крови) для доклинической диагностики ГФА и своевременного начала патогенетической терапии [1, 4−7] (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II ― здесь и далее Силу рекомендаций и уровни убедительности см. Критерии оценки качества медицинской помощи и Приложение А2).

Комментарии. Все формы ГФА можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еще отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие ГФА. Подробная схема проведения неонатального скрининга представлена в Приложении Г2, описание правил взятия крови представлено в Приложении Г3.

• Рекомендуется использовать для неонатального скрининга методы флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии [1, 4, 6, 7] (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Флюориметрия ― количественный биохимический метод определения фенилаланина в крови с помощью современных автоматических флюориметров ― широко используется для проведения массового автоматизированного скрининга. Тандемная масс-спектрометрия ― аналитический метод исследования, основанный на определении отношения массы к заряду ионов, образующихся при ионизации исследуемых компонентов пробы, ― осуществляет качественную и количественную идентификацию аминокислот, позволяет одновременно определять уровни фенилаланина и тирозина, соотношение концентраций позволяет косвенно оценить степень снижения активности ФАГ.

• Главным критерием диагностики ГФА рекомендовано считать повышенное содержание фенилаланина в крови (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Для всех указанных методов уровень ФА в крови человека выше 2,0 мг/дл (120 мкмоль/л) квалифицируют как ГФА. ГФА с уровнем выше 10,0 мг/дл (600 мкмоль/л) относят к различным формам ФКУ [6].


• Рекомендуется проведение дифференциальной диагностики ФКУ и других ГФА (второй этап скрининга) [1, 4, 5, 7, 8] (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Второй этап скрининга необходим для выявления ВН4-зависимых форм ГФА и своевременного назначения патогенетической терапии. В настоящий момент для этого используется определение соотношения фенилаланин/тирозин (косвенно отражает наличие дефицита фермента РАН) и ДНК-диагностика [1, 7, 9, 10].

• При отсутствии данных неонатального скрининга диагностику заболевания рекомендовано осуществлять на основании совокупности генеалогического анамнеза, результатов клинического и биохимического обследования [1, 6, 8−11] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. В этих случаях главным для установления диагноза остается биохимический критерий ― высокое содержание фенилаланина в сыворотке крови при отсутствии патогенетического лечения. В дальнейшем показано проведение молекулярной диагностики.

• Рекомендуется ДНК-диагностика с целью выявления мутаций в генах РАН и РТРS (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. ДНК-диагностика проводится с целью дифференциальной диагностики и для определения характера мутаций, что в дальнейшем помогает определить контингент пациентов для проведения теста на чувствительность к лечению сапроптерином. Существующие наборы позволяют определять частые мутации в гене РАН, имеющиеся у 80% больных ФКУ. При отсутствии исследуемых мутаций пациенту рекомендуется проведение секвенирования гена РАН. Также проводится ДНК-диагностика мутаций и секвенирование генов (PTPS, DHPR, PCD и др.), кодирующих известные ферменты различных стадий метаболизма Bh5.

В настоящее время известно более 900 мутаций в гене РАН, спектр и распространенность которых имеют этнические особенности. Для европеоидной расы мажорной мутацией в гене РАН является мутация R408W, в то время как в Японии и Китае данная мутация не найдена. Во многих европейских популяциях с относительно высокой частотой регистрируются следующие мутации: IVS12nt1, R261Q, R252W, R158Q, P281L, IVS10nt546, I65T.

Большинство генетических изменений гена РАН ― это миссенс-мутации во всех 13 экзонах гена или нетранслируемых фланкирующих участках гена, составляющие 59% всех вариантов. Также обнаружены мутации сплайсинга, нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания, более крупные делеции и инсерции. Разные мутации влияют на работу фермента РАН в различной степени: этим может объясняться большое разнообразие показателя фенилаланина в крови больных ФКУ. Большое количество мутаций гена РАН (например, R408W) приводят к резидуальной активности фермента ФАГ. При других мутациях (E390G, Y414C,A300S) толерантность к фенилаланину выше, и клиническая картина ФКУ менее выражена. Таким образом, по современным данным [12], результаты генотипирования при ФКУ потенциально обладают предиктивным значением.

Следует отметить, что при определенных мутациях в гене РАН, обусловливающих остаточную активность фермента ФАГ, введение кофактора Bh5 или его синтетических аналогов в терапию приводит к повышению или восстановлению активности ФАГ, что позволяет расширить диету с увеличением в рационе квоты натурального белка.

Инструментальная диагностика

• Рекомендовано проведение электроэнцефалографии для выявления паттернов гипсаритмии (даже при отсутствии клинических судорожных приступов), единичных и множественных спайк- и полиспайкразрядов, других изменений [1, 13] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).


• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии с целью выявления очагов перивентрикулярной лейкопатии, кортикальной атрофии и других изменений у пациентов старше 12 лет [1, 14, 15] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).


• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования брюшной полости и почек для диагностики дискинезии желчных путей, диффузных изменений печени и поджелудочной железы, мочекаменной болезни [1, 7, 16] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).


• Рекомендовано проведение эзофагогастрофиброскопии для диагностики поражения слизистой оболочки желудка (по показаниям) [1, 7, 15, 16] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Иная диагностика (консультативная помощь)

• Рекомендовано психолого-педагогическое консультирование и логопедическое тестирование [1, 7, 13, 17] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Тестирование проводится с целью определения уровня интеллектуального и речевого развития, возможностей социальной адаптации и составления индивидуального плана психолого-педагогического сопровождения.

Рекомендовано проведение по показаниям консультаций специалистов (невропатолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, аллерголога и др.) [7, 16, 18] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

diseases.medelement.com

Фенилкетонурия - ДНК-диагностика - Центр Молекулярной Генетики

Фенилкетонурия (ФКУ) – распространенная в Европе и России врожденная ферментопатия, связанная с дефектом обмена фенилаланина (ФА). При дефекте фенилаланилгидроксилазы (ФАГ), расщепляющей ФА, активируются побочные пути его обмена, в результате чего образуются токсичные метаболиты. Их накопление приводит к поражению ЦНС и задержке умственного развития. Фенилкетонурия является одним из немногих наследственных заболеваний, клинические проявления которого можно свести к минимуму модификацией факторов среды. Соблюдение строгой безбелковой диеты с раннего возраста позволяет предотвратить развитие умственной отсталости у детей с диагнозом «ФКУ». Введение неонатального биохимического скрининга позволило выявлять больных детей в роддомах в течение первой недели с момента рождения и перенаправлять их для наблюдения у врачей-генетиков.

Гиперфенилаланинемия (ГФА) - группа нозологий, основным общим симптомом которых является повышение уровня ФА в крови (>2мг/дл) и при отсутствии специфического лечения задержка умственного и психомоторного развития. Основной причиной гиперфенилаланинемий является дефект гена PAH, кодирующего фермент ФАГ. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обеспечивает 98% всех ГФА, ее называют фенилкетонурией или РАН-зависимой ГФА.

Диагностика патогенных вариантов гена РАН является актуальной для пациентов, так как позволяет делать прогнозы относительно клинического течения заболевания, чувствительности к кофакторной терапии, и необходимо для планирования деторождения в отягощенных семьях. В процессе изучения фенилкетонурии были выявлены клинические формы тетрагидробиоптеринзависимой ГФА, которые ранее называли «атипичной ФКУ». Мутации в генах, кодирующих белки синтеза и обмена кофактора ФАГ тетрагидробиоптерина (Bh5), приводят к схожей с ФКУ клинике. Такие больные не реагируют на введение диеты, им необходима кофакторная терапия.

Тип наследования ФКУ – аутосомно-рецессивный. Заболевание вызывается мутациями в гене ФАГ (PAH) фенилаланингидроксилазы. Ген локализован на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1. На сегодняшний день в гене PAH описано свыше 1080 мутаций - www.biopku.org, частота и встречаемость которых характеризуется существенными межпопуляционными различиями.

Больным с мутациями в генах синтеза и обмена Bh5 показана заместительная терапия сапроптерином (фармакологический аналог Bh5). В течение последних лет было показано, что такое лечение эффективно и для больных с мутациями в гене PAH, при наличии остаточной активности фермента ФАГ. Показано достоверное снижение уровня фенилаланина в крови больных ФКУ, использующих препараты синтетических аналогов кофактора фенилаланингидроксилазы. Малые дозы препарата позволяют существенно расширить диету и улучшить качество жизни больных ФКУ. Причем, чем больше остаточная активность фермента, тем больше эффект от лечения. С другой стороны, при классической ФКУ у больных с двумя тяжелыми мутациями, например, гомозигот по мутации R408W, лечение не эффективно. При остаточной активности ФАГ близкой к нулю, введение кофактора не дает клинически значимого эффекта. Ввиду высокой аллельной частоты мутации R408W и других тяжелых мутаций в России, а также того факта, что ДНК-диагностика является более дешевым и легко осуществимым мероприятием, чем нагрузочные тесты тетрагидробиоптерином, генотипирование с целью выявления пациентов-неответчиков и потенциальных ответчиков является актуальным.

В таблице представлена классификация частых мутаций гена PAH в зависимости от остаточной активности фермента. Красным выделены тяжелые мутации, зеленым – мягкие. При наличии в генотипе двух тяжелых мутаций в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, лечение препаратами Bh5 не эффективно. При наличии в генотипе хотя бы одной мягкой мутации, показаны нагрузочные тесты препаратами тетрагидробиоптерина.

Мутация

Остаточная активность ФАГ, %

Bh5-чувствительность

c.47_48delCT

0

-

IVS2+5G>A

0

-

IVS2+5G>C

0

-

R111X

0

-

IVS4+5G>T

0

-

ex5del

0

-

c.664_665delGA

0

-

R243X

0

-

R252W

0

-

R261X

0

-

E280K

2

-

P281L

2

-

S349P

1

-

IVS10-11G>A

5

-

R408W

2

-

IVS12+1G>A

0

-

R158Q

10

-

L48S

39

+

R243Q

14

+

R261Q

44

+

A300S

31

+

I306V

39

+

E390G

62

+

A403V

66

+

Y414C

57

+

Алгоритм молекулярно-генетической диагностики ФКУ и ГФА:

  • Поиск 25 частых мутаций в гене PAH: S16* (с.47_48delCT), L48S, IVS2+5G>A, IVS2+5G>C, R111*, IVS4+5G>T, EX5del4154ins268, R158Q, D222* (c.664_665delGA), R243Q, R243*, R252W, R261Q, R261*, E280K, P281L, A300S, I306V, S349P, IVS10-11G>A, E390G, A403V, R408W, Y414C, IVS12+1G>A (п.п. 5.19 или 15.2)
  • Если выявлена одна мутация гена РАН
    1. прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру гена РАН (п.п. 84.6)
    2. если после секвенирования вторая мутация не выявлена – поиск крупных децелий/дупликаций в гене РАН (п.п. 5.26)
  • Если частых мутаций не выявлено –
    1. поиск мутаций методом NGS в генах PAH, PTS, QDPR, GCh2, PCBD1, SPR, DNAJC12 (п.п. 80.3.1)
    2. если в гене PAH выявлена одна мутация – поиск крупных децелий/дупликаций в гене РАН (п.п. 5.26)

Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики фенилкетонурии. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Пренатальная (дородовая) диагностика (п.п. 11.1.1) в семье проводится только при подтвержденном молекулярно-генетическими методами диагнозе у пробанда. При проведении пренатальной ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др.). Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий – около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора материала.

 

www.dnalab.ru

Блог Medical Note о здоровье и цифровой медицине

Частота и распространенность фенилкетонурии

В среднем эта болезнь встречается в мире с частотой 1:10 000 новорожденных. При этом по пока не вполне ясным причинам статистические данные зависят от страны проживания. Так, в Финляндии фенилкетонурия встречается в 10 раз реже среднемирового показателя, а в Турции частота в 2,5 раза выше — 1:4 000.

Причины развития заболевания

Генетический фактор заболевания обусловлен мутацией 22-24 участков 12-ой хромосомы, которые отвечают за структурное соответствие и функционирование особого фермента, преобразующего фенилаланин в тирозин. Если фермент фенилаланингидроксилаза не выполняет свою работу, то фенилаланин в неизменном виде начинает накапливаться в тканях и органах тела, в том числе и в центральной нервной системе.

Ученым пока не вполне ясно, как именно механизм накопления фенилаланина влияет на ткани головного мозга, но проявления этого влияния и их последствия изучены достаточно хорошо.

Когда появляются первые симптомы патологии у детей?

Опасность фенилкетонурии — в почти полном отсутствии выраженных симптомов болезни до этапа выраженного повреждения головного мозга. В первые месяцы после рождения ребенок кажется здоровым, в некоторых случаях накопление фенилаланина проявляется атипичным запахом пота, мочи, кожной экземой, которую часто принимают за явления атопического дерматита.

Как правило, первая яркая симптоматика связана с отклонениями от возрастных норм в моторных навыках — умении садиться, вставать, разговаривать. Наиболее заметными признаки поражения ЦНС становятся на втором году жизни: появляются стереотипии, повторяющиеся движения руками, головой, повышенная раздражительность, сенситивность, что вместе с нарушением речевого и моторного развития нередко принимают за симптомы расстройства аутичного спектра.

Опасна ли эта патология?

Фенилкетонурия не угрожает жизни, она протекает медленно и не сопровождается острыми симптомами и нарушениями жизненно важных функций. Однако она значительно замедляет развитие ребенка, в тяжелой форме может вызвать прогрессирующее поражение тканей мозга, психические расстройства.

Но в целом болезнь влияет в основном на когнитивные функции и вызывает неврологические, психические нарушения (тревожность, депрессию), но не провоцирует острые или опасные для здоровья и жизни обменные нарушения, как при иных патологиях ферментной недостаточности.

Диагностика фенилкетонурии

В России, как и в других развитых странах, скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводят на 2-3 сутки после рождения методом «сухой капли». При обнаружении повышенного уровня фенилаланина (более 2 мг/дл) ребенка направляют в клинику для проведения дифференциальной диагностики и постановки на контроль.

Если пациент не проходит курс терапии, то уровень аминокислоты, выводимой из организма альтернативными путями, провоцирует выработку патологических веществ — фенилуксусной и фенилацетатной кислоты, которые выводятся из организма с мочой и обнаруживаются в ней при анализе. Повышенный уровень фенилаланина в крови также можно измерить лабораторным исследованием.

Важно оценивать также и иные параметры состава крови и мочи, чтобы провести дифференциальную диагностику фенилкетонурии от иных патологий, также сопровождающихся повышением количества фенилаланина.

Терапия фенилкетонурии: диета как основа лечения

Основа терапии — строгая диета с ограничением белка и дополнением специальных протеиновых продуктов, подходящих для больных с нарушением выработки фермента, и подходящими витаминными комплексами. Хотя рацион питания достаточно скудный, врачи настойчиво рекомендуют переводить на него ребенка сразу же после установления диагноза и придерживаться диеты пожизненно.

Отказ от диеты во взрослом возрасте после окончания формирования отделов головного мозга и связей между ними вызывает нервно-психические расстройства и небольшую инволюцию когнитивных навыков.

Есть мнение, что диетотерапию стоит начинать применять у детей по прошествии нескольких месяцев, чтобы создать депо нутриентов и насытить организм на первом этапе полезными белками.

Хотя первые месяцы жизни у ребенка с фенилкетонурией, как правило, не сопровождаются выраженной симптоматикой, такое решение сегодня признано ошибочным и вредным. За месяцы без диеты уровень фенилаланина успевает достигнуть концентрации, сказывающейся на состоянии ЦНС. На особое питание ребенка надо переводить в первые же дни.

Из рациона питания больных исключают или ограничивают высокобелковые продукты: мясо, рыбу, яйца, сыр, орехи, сою. Потребность в протеине восполняется за счет заменителей на основе L-аминокислот. Диета основывается на продуктах с изначально низким уровнем фенилаланина или специально обработанных для лечебного питания.

В некоторых случаях возможно эффективное применение тетрагидробиоптерина, коэнзима фенилаланингидроксилазы, который стимулирует активность фермента и помогает снижать количество фенилаланина.

Фенилкетонурия и интеллект ребенка

Без своевременного начала лечения уровень психического развития может варьироваться от нормального до классической клинической картины фенилпировироградной олигофрении с выраженной умственной отсталостью. Все зависит от остаточной активности фермента, расщепляющего фенилаланин, и предсказать вариант развития болезни заранее пока невозможно.

При своевременной терапии пациенты со всеми формами заболевания достигают норм возрастного развития, психических и когнитивных функций, хотя по недавним исследованиям их IQ несколько ниже, чем у сверстников в среднем. Также могут присутствовать мелкие неврологические проявления: трудность с концентрацией внимания, замедленная реакция и т. д., что может влиять на способность к обучению.

Тем не менее, в большинстве случаев дети с фенилкетонурией обучаются в общеобразовательных школах и поступают в вузы, хотя и реже, чем в среднем здоровые выпускники.

blog.mednote.life

что это за заболевание, фото больных, тип наследования

Природа не устаёт удивлять своей мудростью и щедростью. Одним она дарит радость иметь здоровых детей, другим готовит на этом пути серьёзные испытания. Фенилкетонурия (ФКУ) — патология, способная сломать малышу жизнь, если взрослые не примут вовремя мер по её лечению. Подобные «сюрпризы» не заставят врасплох, если родители с серьёзностью отнесутся к мерам профилактики болезни.

Что такое фенилкетонурия

Это заболевание, обусловленное генетически и связанное с нарушением превращения аминокислоты фенилаланина (ФА) в тирозин. У ФКУ аутосомно-рецессивный тип наследования. Патология проявляется, когда малыш получает по одному дефектному гену от каждого из родителей.

Болезнь впервые описана в 1934 году. Сегодня врачи спасают тысячи детей с диагнозом ФКУ от слабоумия, серьёзных нарушений в работе внутренних органов, летального исхода. Пациенты, получившие лечение, становятся адаптированными к жизни в социуме, по умственным способностям не уступают ровесникам.

У детей фенилкетонурия встречается с одинаковой частотой вне зависимости от пола. В Турции 1 больной приходится на 4 тыс. новорождённых, в Японии 1 на 80000, в России 1 на 7000. На долю классической (тяжёлой) формы ФКУ приходится подавляющая часть клинических случаев, птерин–зависимые разновидности встречаются гораздо реже (1—3%). Код по МКБ 10: E70.

Симптомы заболевания

Патология опасна тем, что её признаки трудно распознаваемы. Манифестация отмечается в 2—6 месяцев, когда в организм попадает белок, содержащий фенилаланин. Проявляется в виде следующих отклонений и нарушений:

  • Частая интенсивная рвота.
  • Необоснованное беспокойство.
  • Вялость, слабые двигательные реакции.
  • Рассеянный блуждающий взгляд.
  • Отсутствие эмоций.

К полугодовалому возрасту малыш не узнаёт маму, у него задерживается психомоторика, нарушается мышечный тонус, отсутствует оживлённая реакция на окружающий мир. Со временем симптомы только нарастают. У детей старше 3 лет уже замечаются:

  • Психотические расстройства.
  • Расторможенность.
  • Нарушения поведения.
  • Быстрая утомляемость.
  • Чрезмерная возбудимость.
  • Физическое и умственное отставание вплоть до идиотии.

У детей запаздывают физиологические процессы: прорезывание зубов, способность переворачиваться, сидеть. У них:

  • Специфическая стойка в виде широко расставленных ног, опущенных плеч и головы.
  • Походка покачивающаяся, шаги маленькие.
  • Возможны непроизвольные движения, тремор с развитием эпилепсии.
  • Гипергидроз, кисти рук и стопы синюшного цвета.
  • Моча и пот с «мышиным» запахом из-за содержащейся в них фенилуксусной кислоты.

Без лечения не избежать экзематозных изменений на коже, фолликулярного кератоза, гнойных инфекций, возникновения судорог разной степени интенсивности. Постепенно присоединяются: гиперактивность, аномалии в работе зрительного анализатора, паркинсонизм, выполнение бесцельных движений, глубокая задержка моторики — каждый третий малыш не ходит, 60% не говорят.

Фотографии больных детей

Виды

ФКУ может быть I, II и III типа в зависимости от дефицита в обмене ФА трёх основных ферментов. По другой условной классификации, применяемой в РФ, формы болезни зависят от уровня фенилаланина в крови (мкмоль/л):

  • Лёгкая: 20—600.
  • Среднетяжёлая: от 600 до 900.
  • Классическая: от 1200.

Для сравнения у здоровых детей этот показатель колеблется от 0 до 120.

Причины

Тяжёлая форма ФКУ связана с недостатком фенилаланин-4-монооксигеназы (ФАГ) — фермента печени, почек и поджелудочной железы, обеспечивающего превращение ФА в тирозин. Ген, кодирующий ФАГ, расположен на длинном плече 12 хромосомы. ФА и его производные накапливаются в биологических жидкостях, где тормозят активность ряда ферментов: окисляющих глюкозу, синтезирующих гормон серотонин, нейромедиаторы, пигмент меланин. В результате нарушения аминокислотного обмена развиваются тяжёлые поражения головного мозга и печени.

Аминокислота относится к группе незаменимых, то есть неспособных образовываться в организме человека соединений, а поступающих только с пищей. Минимальная суточная потребность в ней для детей до года составляет 50—60 мг/кг веса, в более старшем возрасте от 15 до 40 мг. Избыток фенилаланина токсичен, приводит к тяжёлым нарушениям психического развития. Выделяется с мочой, что и обусловило название заболевания.

Наследственность

ФКУ наследуется как рецессивный признак. Патология проявляется, если малыш получил по одному мутировавшему гену от каждого из родителей. Те могут быть фенотипически (внешне) здоровыми, но являться носителями дефектных аллелей. При этом риск рождения больного младенца составляет 25%.

Диагностика

Для ребёнка важно уже с первых дней жизни приобретать различные навыки, без которых невозможно нормальное развитие. Раннее выявление ФКУ I обеспечивает полную реабилитацию малыша, его адаптацию в окружающем мире. Благодаря методике скрининга фенилкетонурии здоровье новорождённого находится под контролем вне зависимости от региона России, где тот появился на свет. В программе задействованы все детские медучреждения, роддомы, медико-генетические центры.

Суть скрининг-теста состоит в заборе на 4—5-й день жизни младенца нескольких капель крови для анализа по выявлению ФА и тирозина. Биологическая жидкость исследуется при помощи радиоиммунного метода. Результаты в виде соответствующего штампа заносятся в обменную карту. Ошибка может возникнуть при недоношенности ребёнка. Для уточнения диагноза или его опровержения проводится повторный анализ. Менее точные результаты получаются при тестировании мочи.

При положительном итоге врач приглашает родителей для беседы и незамедленного начала лечебных мероприятий. Может понадобиться помощь медицинского генетика и эндокринолога для назначения пробы Феллинга, теста Гатри, хроматографии, флуориметрии, МРТ и ЭЭГ-исследования. При поиске дефектного гена берутся образцы крови или слюны родителей.

Для ФКУ II характерно прогрессирование болезни вне зависимости от диетотерапии. Патология сопровождается выраженной умственной отсталостью, судорогами, гиперрефлексией. К 2—3 годам возможен летальный исход. При ФКУ III наблюдается триада симптомов:

  • Спастический тетрапарез.
  • Микроцефалия.
  • Глубокая умственная отсталость.

У каждой формы свой патогенез, клиническая картина и методы лечения. Для атипичных вариантов ФКУ (до 1% от всех случаев) оно сложное из-за устойчивости к диетотерапии. Поэтому сначала определяют тип заболевания, детально исследовав биохимию патологии.

Лечение фенилкетонурии

Своевременное лечение даёт хороший эффект. Ребёнка с ФКУ не госпитализируют. Родителям предоставляется квалифицированная консультативная помощь, малышу бесплатно выдают смеси, не содержащих животные протеины как часть специализированной диеты — единственного эффективного метода лечения ФКУ. Ребёнок получает специальные белковые гидролизаты с минимумом ФА или без него, но с достаточным уровнем витаминов и кальция.

При лечении грудное кормление ограничено (раньше полностью исключалось). Молоко сцеживают и дают согласно расчётам. Когда уровень фенилаланина нормализуется, ребёнка начинают прикармливать животным белком во избежание распада собственных тканей и истощения младенца. Включение фруктов, овощей, жиров, углеводов производится при строгом учёте уровня фенилаланина.

Сегодня не проблема найти диетический продукт или белковую смесь с определённой концентрацией ФА. По российскому законодательству дети, страдающие от ФКУ, получают бесплатное специальное питание. В РФ разрешены следующие составы:

  • Афенилак.
  • XP Аналог LCP.
  • MD мил ФКУ-0.

Специальная диета строго соблюдается до 6 лет. Из рациона исключаются: хлеб, молочные продукты, яйца, рыба, мясо, а также Аспартам — искусственный подсластитель, который используют при изготовлении газированных напитков, конфет и жевательных резинок. Со временем нейроны становятся менее чувствительными к избытку ФА и после 16—18 лет подростки переходят на обычное питание. Но прекращение лечения может спровоцировать страх. Возвращение к диетотерапии улучшает психическое состояние пациентов.

У взрослых с фенилкетонурией наблюдаются лабильность настроения, депрессии. При высоких дозах ФА они страдают от деконцентрации и бессонницы, недостаточной мотивации, схематичности при принятии решений, импульсивности, потери способности рационально оценивать ситуации.

Лечение улучшает познавательные функции даже у страдающих тяжёлой умственной отсталостью. Если болезнь была поздно диагностирована, то соблюдение строгого режима питания позволяет снизить агрессивность, улучшить контакт пациентов с окружением. В некоторых случаях требуется пожизненное соблюдение диеты.

Лечение контролируют психиатр и медицинский генетик. При необходимости может понадобиться помощь логопеда. Больший эффект достигается при использовании ЛФК, массажа, иглорефлексотерапии.

Профилактика и прогноз

Устранить дефектный признак невозможно, поэтому своевременная диетотерапия помогает предотвратить развитие тяжёлых последствий. При планировании беременности генетический анализ назначается, если у родственников были случаи рождения детей с фенилкетонурией.

При своевременном выявлении и лечении у ФКУ благоприятный долгосрочный прогноз. Малыш в целом развивается нормально. Без диеты инвалидность наступает уже в первый год жизни. Соблюдение особого режима питания помогает предотвратить судорожные припадки и умственную неполноценность детей. Диета показана и будущим матерям с диагнозом «фенилкетонурия» во избежание микроцефалии, врождённых пороков сердца, слабоумия у ребёнка.

Сегодня разрабатываются и используются новые альтернативные методы лечения ФКУ, например, препаратом Сапроптерин для снижения уровня фенилаланина. Он эффективен при лёгких формах патологии. В России такие лекарства пока не применяются.

Елена Малышева в передаче Жить Здорово

Заключение врача

Фенилкетонурия — опасная болезнь, но её можно победить. В этой борьбе многое зависит от родителей. Им приходится учиться мотивировать ребёнка к соблюдению диеты, а не злоупотреблять одними запретами. Если контролировать уровень ФА, избегать запрещённых продуктов, то особенный ребёнок сможет развиваться, реализуя всё то, что заложено в нём природой.

wiki-farm.ru

Классическая фенилкетонурия > Архив - Клинические протоколы МЗ РК

 

Тактика лечения


Цели лечения

Детям с уровнем фенилаланина в плазме, превышающим 600 ммоль\л, необходимо немедленно назначить диету, основным принципом лечения является исключение из пищевого рациона продуктов, содержащих фенилаланин. Лечение эффективно в тех случаях, когда оно начинается до появления первых симптомов поражения нервной системы. Лечение проводится в течение нескольких лет. Лабораторная диагностика заболевания, основанная на выявлении большого количества фенилаланина в крови и моче несложна и возможна сразу с рождения. Скрининговые тесты (тест Гатри, проба Фелинга) проводят всем детям в возрасте нескольких дней в род-доме.


1. Активизация психического развития.

2. Пополнение пассивного и активного словарного запаса.

3. Коррекция поведения.

4. Повышение эмоционального тонуса, настроения ребенка.

5. Обучение навыкам самообслуживания.

6. Купирование приступов судорог.

7. Социальная адаптация.


Немедикаментозное лечение

В лечении ФКУ оправдана диета с резким ограничением фенилаланина. Диетическое лечение должно проводиться под постоянным строгим биохимическим контролем за уровнем фенилаланина и общего белка в сыворотке крови. Во время лечения диетой концентрация белка в крови должна поддерживаться на низких цифрах - не более 80-100 г/л. При своевременно начатом (с первых месяцев жизни) тщательно проведенном до 5-8 лет диетическом лечении слабоумие не развивается. Диета основана на резком ограничении поступления в организм фенилаланина. Допустимое количество белка и фенилаланина контролируют анализами крови на содержание фенилаланина.

Во время лечения уровень фенилаланина следует поддерживать в пределах 0,02-0,06 г/л. Из питания ребенка исключают: мясо, колбасу, рыбу, бульоны, яйцо, творог, сыр, мучные изделия (хлеб, печенье, вафли), каши, фасоль, горох, грибы, орехи, шоколад. Меню для детей составляют из фруктовых, овощных блюд с включением жиров и углеводов на 15-20% выше потребности здорового ребенка. Не содержит фенилаланин - сахар, конфеты-леденцы, масло растительное, масло сливочное, топленое, жир свиной, топленый. Следует включить в диету богатые минеральными веществами гранаты, их сок и экстракт листья крапивы, болгарский перец.


Недостаток белка в такой диете должен обязательно восполняться белковыми гидролизатами, освобожденными от фенилаланина: берлофен, нофелан, апонти, лофенолок, фенил-фри, минафен. Суточную дозу назначают в зависимости от возраста, массы тела ребенка и степени ограничения белка.
 

Обязательными добавками к диете должны быть недостающие в ней витамины группы В, ретинола ацетат, никотиновая кислота, фолиевая кислота в возрастных дозах, микроэлементы (магний, железо).


1. Индивидуальные коррекционные занятия с логопедом.

2. Занятия с психологом.

3. Кондуктивная педагогика.

4. Групповые занятия ЛФК.

5. Массаж воротниковой зоны, головы.

6. Физиолечение.


Медикаментозное лечение

Широко используют в последнее время препараты ноотропного ряда - нейропротекторы, с целью улучшения обменных процессов в головном мозгу. Большинство ноотропных препаратов в связи с их психостимулирующим действием назначают в первую половину дня. Продолжительность курсов лечения ноотропами составляет от одного до двух-трех месяцев.

Церебролизин, ампулы 1 мл в/м; пирацетам, ампулы 5 мл 20%; гинкго-билоба (танакан), таблетки 40 мг; пиритинола гидрохлорид (энцефабол), драже 100 мг, суспензия - 5 мл содержат 80,5 мг пиритинола (соотв. 100 мг пиритинола гидрохлорида). Энцефабол - минимум противопоказаний, разрешен к применению с первого года жизни. Дозирование суспензии (с содержанием в 1 мл 20 мг энцефабола) детям 3-5 лет с алалией суточная доза 200-300 мг (12-15 мг массы тела) назначают в 2 приема - утром (после завтрака) и днем (после дневного сна и полдника). Продолжительность курса 6-12 недель, целесообразен длительный прием, при котором повышается работоспособность и способность к обучению, улучшаются высшие психические функции: актовегин, ампулы 2 мл 80 мг, драже-форте 200 мг активного вещества.

Нейрометаболический препарат, содержащий исключительно физиологические компоненты. Детям назначается в драже-форте, прием до еды по ½ -1 драже 2-3 раза в день (в зависимости от возраста и выраженности симптомов заболевания), до 17 часов. Продолжительность терапии 1-2 месяца. Инстенон, таблетки (1 таблетка содержит 50 мг этамивана, 20 мг гексобендина, 60 мг этофиллина). Многокомпонентный нейрометаболический препарат. Суточная доза составляет 1,5-2 таблетки, назначается в 2 приема (утром и днем), после еды. Для исключения побочных эффектов рекомендуется постепенное наращивание дозы в течение 5-8 дней. Продолжительность лечения 4-6 недель.


1. Ангиопротекторы с целью улучшения мозгового кровообращения: винпоцетин, циннаризин.

2. Витамины группы В: В1, В6, В12, фолиевая кислота, аевит, нейромультивит, неуробекс.

3. Седативная терапия по показаниям: ноофен, ново-пассит.

4. Корректоры поведения: сонапакс, хлорпротиксен.

5. При эпилептическом синдроме назначают повышенные дозы пиридоксина, антиэпилептические препараты.

 

Дальнейшее ведение:

1. Диспансерное наблюдение невропатолога и генетика по месту жительства.

2. Соблюдение строгой диеты с резким ограничением фенилаланина.

3. Прием белковых гидролизатов, освобожденных от фенилаланина.

4. При симптоматической эпилепсии регулярный длительный прием антиконвульсантов.

5. Контрольное биохимическое исследование: определение фенилаланина в сыворотке крови.

6. Регулярные занятия с логопедом, дефектологом, психологом.

7. Социальная адаптация ребенка.

8. Оформление в специализированный детский сад.

9. Прохождение медико-педагогической комиссии для решения вопроса об обучении ребенка.

 

Основные медикаменты:

1. Актовегин, ампулы 2 мл 80 мг

2. Винпоцетин (кавинтон), таблетки 5 мг

3. Магния лактат+пиридоксин гидрохлорид, таблетки Магне В6

4. Пирацетам, ампулы 5 мл 20%

5. Пирацетам, таблетки 0,2 и 0,4

6. Пиридоксин гидрохлорид, ампулы, 1 мл 5%

7. Пиритинол (энцефабол), драже 100 мг, суспензия (5 мл = 80,0 пиритинола)

8. Тиамин хлорид, ампулы 5%, 1 мл

9. Фолиевая кислота, таблетки 0,001

10. Церебролизин, ампулы 1 мл

11. Цианокобаламин, ампулы 1 мл 200 мкг и 500 мкг


Дополнительные медикаменты:

1. Аевит, капсулы

2. Актовегин, драже 200 мг

3. Глицин, таблетки 0,1

4. Гопантеновая кислота (пантокальцин), таблетки 0,25

5. Депакин хроно, таблетки 300 мг и 500 мг

6. Депакин, сироп

7. Конвулекс, капли

8. Конвулекс, капсулы 150 мг и 300 мг

9. Нейромультивит, таблетки

10. Неуробекс, таблетки

11. Ноофен, таблетки 0,25

12. Сонапакс, таблетки 10 мг

13. Циннаризин, таблетки 25 мг


Индикаторы эффективности лечения:

- снижение фенилаланина в сыворотке крови;

- отрицательная проба Фелинга;

- улучшение внимания, памяти, работоспособности;

- пополнение пассивного и активного запаса слов;

- повышение эмоционального и психического тонуса;

- купирование приступов судорог. 

diseases.medelement.com

Фенилкетонурия что это за заболевание?

Фенилкетонурия (PKU) –  это редкое, но потенциально серьезное наследственное заболевание, которое обнаруживается в первые дни жизни. PKU характеризуется отсутствием или недостатком фермента (фенилаланингидроксилазы), который отвечает за обработку незаменимого аминокислотного фенилаланина.

Люди с ФКУ не могут разрушить аминокислотный фенилаланин (Phe), который накапливается в крови и головном мозге. Это приводит к повреждению головного мозга.

Наши тела расщепляют белок из пищевых продуктов, таких как мясо, рыба, аминокислоты.

Эти аминокислоты затем используются для изготовления собственных белков.

Клетки могут перерабатывать Phe, добавляя его к новым белкам, разрушая их для энергии или превращая в другие молекулы, необходимые организму.

При нормальной ферментативной активности фенилаланин превращается в другую аминокислоту (тирозин), которая затем используется организмом. Однако, когда фермент фенилаланингидроксилазы отсутствует или недостаточен, фенилаланин аномально накапливается в крови. Эти повышенные уровни токсичны для ткани головного мозга.

Симптомы фенилкетонурии у детей, обычно отсутствуют. Пострадавшие новорожденные могут быть ненормально сонными, вялыми (летаргическими), испытывают трудности при кормлении.

Кроме того, новорожденные с фенилкетонурией имеют необычно светлые глаза, кожу, волосы, развивается сыпь, похожая на экзему, воспалительное состояние кожи, характеризующееся зудом, покраснением, вздутием пораженной области.

Без лечения большинство младенцев развивают интеллектуальную инвалидность, обычно тяжелую.

Классическая ФКУ относится к лицам с 2 тяжелыми патогенными вариантами гена фенилаланингидроксилазы.

Синонимы

  • классическая фенилкетонурия;
  • hyperphenylalanemia;
  • дефицит фенилаланингидроксилазы;
  • Phenylalaninemia;
  • ФКУ.

Причины, как наследуется

Наиболее часто поражаемым геном – PAH (фенилаланингидроксилаза). Ген кодирует белок ПАУ. У людей с фенилкетонурией есть две неработающие копии гена ПАУ. Либо белок вообще отсутствует, либо не способен выполнять свою работу.

Этот белок активен в печени, где начинает процесс разрушения Phe. Без него уровни Phe крови могут стать слишком высокими.

Генетическая причина (мутация), ответственная за ФКУ, передается родителями, которые обычно являются носителями и не имеют каких-либо симптомов состояния.

Способ передачи мутации известен как аутосомно-рецессивное наследование Пострадавший ребенок должен наследовать две неработающие копии гена, по одному от каждого родителя. Если ребенок получает только 1 поврежденный ген, он просто будет носителем.

Если вы носитель измененного гена, и партнер, который также является носителем, у вашего ребенка есть:

  • 25% вероятность наследования;
  • 50% шанс стать носителем;
  • 25% -ный шанс получить пару нормальных генов.

Симптомы развиваются из-за дефектного фермента печени, фенилаланингидроксилазы. Этот фермент позволяет превращать фенилаланин в тирозин.

Интеллектуальная инвалидность является прямым результатом повышенного уровня фенилаланина, который вызывает разрушение живого покрытия (миелина) отдельных нервных волокон головного мозга. Это также может вызвать депрессию, уменьшая уровень допамина и серотонина.

Симптомы, признаки и особенности

PKU может выглядеть очень по-разному между отдельными людьми, в зависимости от конкретных вариантов генов. «Классическая» форма является самой распространенной, а также самой опасной.

Младенцы с фенилкетонурией обычно здоровы, симптомы появляются через несколько месяцев.

При раннем скрининге и диетическом лечении пораженные люди никогда не проявляют симптомов. Однако нелеченные новорожденные, которые не диагностируются в первые дни жизни, могут быть слабыми и плохо питаться.

Другие симптомы ФКУ включают рвоту, раздражительность, красную кожную сыпь с небольшими прыщами (экзематоид). Дети с этим расстройством обычно имеют затхлый или «мышиный» запах тела, вызванный фенилуксусной кислотой в моче или потоотделении.

Если детей с ФКУ не лечить, задержка развития станет очевидной в течение нескольких месяцев. Средний IQ детей обычно меньше 50. Высокие уровни фенилаланина мешают химическому веществу, отвечающему за поддержание пигментации (меланина). Поэтому у затронутых детей обычно светлый цвет лица и волос. Симптомы аутизма встречаются часто.

Неврологические симптомы присутствуют только у некоторых и могут сильно различаться. Судороги встречаются примерно у 25 процентов детей старшего возраста.

Аномалии ЭЭГ у 80 процентов пациентов. В числе наиболее частых неврологических симптомов – дрожание мышц (спастичность), аномально плотные мышцы (гипертония, повышенные глубокие сухожильные рефлексы. Около 5% детей становятся физически инвалидами. В некоторых случаях возникают непроизвольные мышечные движения, тремор.

Женщины с расстройством часто имеют спонтанные аборты или задержки роста плода (внутриутробная задержка). Их дети могут иметь аномально маленькую головку (микроцефалию), врожденную болезнь сердца, различные лицевые аномалии. Существует сильная взаимосвязь между тяжестью этих симптомов и высоким уровнем фенилаланина у матери.

Фенилкетонурия обычно не вызывает никаких симптомов, если лечение начинается рано.

Без лечения болезнь повреждает мозг, нервную систему, что приводит к нарушениям обучения.

Общие симптомы:

  • поведенческие трудности – частые вспышки гнева, эпизоды самоповреждения;
  • более светлая кожа, волосы, глаза, чем у братьев, сестер без состояния;
  • экзема;
  • рецидивирующая рвота;
  • тремор рук, ног;
  • эпилепсия;
  • затхлый запах дыхания, кожи, мочи.

Связанные нарушения

Симптомы следующих расстройств могут быть сходными с симптомами фенилкетонурии. Сравнения полезны для дифференциального диагноза:

  • Дефицит тетрагидробиоптерина (Bh5) – редкое генетическое неврологическое расстройство младенчества. Вызвано унаследованной врожденной ошибкой метаболизма.

Тетрагидробиоптерин является природным веществом (коэнзимом), усиливающим действие других ферментов. Когда его недостаточно, происходит аномально высокий уровень содержания фенилаланина и низкий уровень некоторых нейротрансмиттеров.

Чтобы избежать необратимого неврологического повреждения, диагностика и лечение этого прогрессирующего расстройства необходима как можно раньше. Симптомы включают неврологические аномалии, отсутствие мышечного тонуса, потерю координации, судороги, отсроченное развитие моторики.

  • Гиперфенилаланинемия выявляется наличием аномально высоких уровней содержания фенилаланина у новорожденных. Обычно выше 360 мкмоль / л (6 мг / дл). Она может быть связана с измененными уровнями тирозина.

Расстройство может быть симптомом ФКУ, или связано с кратковременными недостатками оксидазы фенилаланингидроксилазы или р-гидроксифенилпирувавиновой кислоты.

Существует множество других расстройств с сходными симптомами. Однако скрининг новорожденных позволяет врачам диагностировать расстройство и отличать его от других нервно-мышечных или метаболических нарушений.

Диагностика

Скрининг новорожденных на ФКУ требуется по закону в большинстве больниц развитых стран. Тест требует капли крови, взятой из пятки ребенка. Также возможно определить, переносит ли младенец ненормальный ген, который вызывает PKU (гетерозиготы).

Скрининг проводится младенцам в возрасте около 5 дней.

Если ФКУ подтвердится, лечение будет дано сразу, чтобы уменьшить риск серьезных осложнений. Оно включает специальную диету и регулярные анализы крови.

При ранней диагностике и правильном лечении большинство детей могут жить здоровой жизнью.

Регулярные анализы крови

Ребенку с фенилкетонурией потребуются регулярные анализы крови для измерения его уровня в крови и оценки того, насколько хорошо реагирует на лечение.

Детям рекомендуется:

  • 6 месяцев или моложе- анализ крови один раз в неделю;
  • от 6 месяцев до 4 лет- один раз каждые 2 недели;
  • в возрасте старше 4 лет – один раз в месяц.

Кровь проверяется на протяжении всей жизни

Лечение

Фенилкетонурия лечится в основном диетой, хотя некоторые получают лекарства, чтобы снизить уровни Phe.

Назначаются добавки, которые поставляют незаменимые аминокислоты, включая тирозин (Тир).

Стандартная терапия

Цель лечения заключается в том, чтобы поддерживать уровни фенилаланина плазмы в пределах 120-360 мкмоль / л (2-6 мг / дл). Обычно это достигается за счет тщательно спланированной и контролируемой диеты. Ограничение приема фенилаланина ребенком необходимо делать осторожно, потому что это незаменимая аминокислота.

Тщательно поддерживаемая диета может предотвратить умственную нетрудоспособность, а также неврологические, поведенческие, дерматологические проблемы. Лечение должно начаться в очень молодом возрасте (менее 3 месяцев), или можно ожидать некоторой степени умственной неполноценности.

Дети с фенилкетонурией, которые прошли лечение до трех месяцев, имеют IQ в нормальном диапазоне.

Если люди с перестают придерживаться диеты, обычно происходят неврологические изменения. IQ снижается.

Другие проблемы, которые могут возникнуть и стать серьезными после прекращения диетического регулирования, включают трудности в школе, поведенческие проблемы, изменения настроения, плохую визуально-моторную координацию, плохую память, потерю навыков решения проблем, усталость, тремор, недостаточную концентрацию, депрессию.

Продолжительность лечения

После долгих лет споров между врачами, почти повсеместно признается, что диета должна продолжаться бесконечно. Кроме того, многие врачи считают, что взрослые, которые прекратили диету в детском возрасте, должны вернуться к ней. Многие молодые люди возобновили диету и обнаружили улучшение умственной ясности.

Поскольку фенилаланин встречается практически во всех натуральных белках, невозможно адекватно ограничить питание только натуральными пищевыми продуктами без ущерба для здоровья. По этой причине полезны специальные препараты, не содержащие фенилаланина.

Продукты питания с высоким содержанием белка, такие как мясо, молоко, рыба, сыр, обычно исключаются. Продукты с низким содержанием белка, такие как фрукты, овощи, некоторые злаки, допускаются в ограниченных количествах.

Если потребление фенилаланина слишком сильно ограничено, может развиться дефицит витамина B-12. Симптомы: усталость, агрессивное поведение, потеря аппетита (анорексию), иногда низкий уровень железа в крови (анемия). Уровни фенилаланина в плазме необходимо регулярно контролировать.

В очень редких случаях аномально высокие уровни фенилаланина могут быть вызваны дефицитом тетрагидробиоптерина из-за недостаточного количества биоптерина, ферментативного кофактора или фермента дигидроптеридинредуктазы.

Тетрагидробиоптерин участвует в производстве химических веществ в головном мозге (нейротрансмиттеры), таких как серотонин, допамин, норэпинефрин. Низкие уровни этих нейротрансмиттеров объясняют прогрессирующее неврологическое ухудшение состояния детей с дефицитом тетрагидробиопирина, несмотря на контролируемый фенилаланин.

Препараты

В 2007 году Куван (сапроптерин гидрохлорид) был одобрен для лечения ФКУ. Куван снижает уровни Phe крови у пациентов с гиперфенилаланинемией (HPA) из-за чувствительности к тетрагидробиоптерину (Bh5-). Он должен использоваться в сочетании с диетой. Куван производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc.

В 2018 году Палинзик (pegvaliase-pqpz) был одобрен FDA для взрослых с фенилкетонурией. Palynziq – ферментная терапия для пациентов, у которых неконтролируемые концентрации Phe крови при текущем лечении. Palynziq производится BioMarin Pharmaceutical Inc.

Особенности

Существует ряд специально разработанных малопротеиновых версий популярных продуктов (мука, рис, макаронные изделия), специально предназначенные для людей с ФКУ. Многие из них доступны по рецепту.

Уровни фенилаланина регулярно контролируются путем сбора крови из пальца и отправки ее в лабораторию.

Пока человек с придерживается диеты с низким содержанием белка на протяжении всего детства, а уровень фенилаланина остается в определенных пределах, он остается здоровым, естественный интеллект не будет затронут.

Аспартам

Люди с ФКУ должны избегать пищевых продуктов, содержащих аспартам, поскольку в организме он превращается в фенилаланин.

Аспартам – подсластитель, найденный в:

  • заменителях сахара – искусственные подсластители;
  • диетических версиях газированных напитков;
  • жевательной резинке;
  • кабачках;
  • некоторых слабо алкогольных напитках.

Существуют препараты, содержащие аспартам, например, некоторые детские лекарства от гриппа.

Интересные факты

Норвежский врач Асбьёрн Фёллинг обнаружил ФКУ в 1934 году. Около 1 из каждых 15 000 детей рождается с ФКУ. Заболевание поражает мужчин и женщин в равных количествах. Редко встречается у американцев африканского происхождения и ашкеназских евреев.

Взрослые с ФКУ

В настоящее время, врачи советуют людям с ФКУ оставаться на диете с низким содержанием белка всю жизнь.

В отличие от маленьких детей, нет никаких доказательств того, что высокие уровни фенилаланина вызывают повреждение головного мозга у взрослых.

Некоторые взрослые могут иметь более высокие уровни фенилаланина, потому что им трудно следовать диете.

В результате они могут обнаружить, что потеряли концентрацию или имеют замедленные реакции.

Эти побочные эффекты обычно можно обратить вспять, вернувшись к строгой диете.

PKU и беременность

Для женщин крайне важно, соблюдать строгий рацион питания, если планируют забеременеть, так как высокий уровень фенилаланина может нанести вред не рождённому ребенку.

Рекомендуется, чтобы женщины с ФКУ тщательно планировали беременность. Необходимо контролировать кровь дважды в неделю, прежде чем забеременеть.

Во время беременности надо предоставлять образцы крови 3 раза в неделю и встречаться с диетологом.

Как только ребенок рождается, контроль фенилаланина ослабляется, женщина может кормить ребенка грудью.

Если уровень фенилаланина поставлен под контроль первые несколько недель беременности, риск повреждения ребенка небольшой. Но нужно тщательно следить за беременностью.

Понравилась статья? Поделись с друзьями:

ovp1.ru

Фенилкетонурия

 

Определение

Фенилкетонурия (ФКУ), или фенилпировиноградная олигофрения, синдром Феллинга, - наследственное заболевание, вызывающее нарушение обмена аминокислоты фенилаланина (ФА) , которая поступает в организм человека извне вместе с белковой пищей. Тип наследования — аутосомно - рецессивный.

Впервые данная патология была описана в 1934 году как метаболическое нарушение норвежским врачом Феллингом. Именно он выделил из мочи двух маленьких пациентов со слабоумием фенилпировиноградную кислоту. Первым термином заболевания стал фенилпировиноградная олигофрения, однако впоследствии был присвоен современный термин — фенилкетонурия, или ФКУ.

 

Генетические аспекты фенилкетонурии

В 1985 году впервые была определена мутация гена, локализованного в длинном плече 12q22-q24.1, который отвечал за развитие классической формы ФКУ. Однако последние исследования показали, что существует более 500 мутаций в этом гене, определяющих фенотипические особенности заболевания, клинические проявления и популяционные особенности.

 

Частота встречаемости и эпидемиология

Частота встречаемости в различных популяциях зависит от вида мутации в гене. Она может разниться от 1:5 000 000 до 1:6 000 000 в Ирландии, в Японии частота встречаемости  — 1:2 000 000, в Европе — 1:10 000. Среди общего числа больных с олигофренией ФКУ выявлялась в 1% случаев, причем чем тяжелее было состоянии, тем вероятнее выявлялась фенилкетонурия.

 

Патогенез развития фенилкетонурии

 

!Дети, страдающие фенилкетонурией, рождаются с правильно сформированным и нормально функционирующим головным мозгом!

 

Такое положение связано с тем, что головной мозг формируется у плода, и все биохимические процессы плода зависят от обмена веществ матери. Однако при наличии ФКУ биохимические нарушения головного мозга грудничка начинаются сразу же после рождения.

Повреждения мозга вызываются недостатком определенного фермента — гидроксилазы-1-фенилаланина, который отвечает за превращение фенилаланина в тирозин. В результате этого во всех жидких средах организма увеличивается концентрация фенилаланина. Для примера, в плазме крови вместо нормальных значений 0.3 - 1 ммоль/л концентрация аминокислоты составляет 40 - 60 ммоль/л.

Организм пытается избавиться от избыточного количества аминокислоты, выделяя ее с мочой, и превращая в другие кислоты: фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты. Выделение этих кислот окрашивает мочу в синевато-зеленые оттенки благодаря реакции с треххлористым железом.

В норме фенилаланин превращается в тирозин, который в свою очередь необходимо для синтеза катехоламинов — норадреналин и адреналин, тироксина и меланина. В итоге, при фенилкетонурии развивается недостаток этих гормонов, необходимых для правильной работы нервной, эндокринной системы. Также нарушается пигментация кожи и волос.

Количество фенилаланина в крови повышается, что вызывает снижение других аминокислот в крови. В результате развивается вторичное нарушение всех видов обмена: жирового, углеводного....

Нервная ткань очень чувствительна к продуктам обмена фенилаланина, а также к дефициту вышеперечисленных гормонов. Эти процессы влияют на развитие головного мозга в период его созревания и миелинизации. После окончания миелинизации повышенное количество фенилаланина не оказывает на нервную систему никакого эффекта.

 

Клиника фенилкетонурии

 

! Первые 3 месяца у ребенка не отмечается никаких отклонений в психическом и физическом развитии!

  1. Родители могут отмечать беспокойство.

  2. Нарушение сна.

  3. Беспричинные крики.

  4. Вялость.

  5. Сонливость.

  6. Нередко происходит чередование всех этих симптомов.

Как видно, в первые месяцы не существует каких-либо специфических проявлений ФКУ. Первые признаки фенилкетонурии могут начать проявляться только с введением в рацион прикорма. При этом, если ребенок переносил какую-либо инфекцию, то врачи путают данное заболевание с интеркуррентными заболеваниями, расценивая клинические проявления как следствие перенесенной инфекции.

  1. К 4 месяцам становится заметным отставание в психомоторном развитии.

  2. При взрослении проявляется умственная отсталость.

  3. Нарушение поведения.

  4. Наблюдается дефект пигментации. 80-90% людей имеют светлую кожу, блондины с голубыми глазами.

  5. У некоторых людей развивается судорожный синдром.

  6. У 1/3 детей наблюдается дерматиты.

  7. У мочи довольно характерный мышиный, затхлый запах.

  8. Мышечный тонус снижается, появляются гиперкинезы.

  9. Тремор пальцев.

  10. Атаксия.

  11. Могут развиваться центральные парезы.

  12. Нарушается моторика и координация.

Психопатологические нарушения при фенилкетонурии.

  1. У 92-96% людей проявляются тяжелые степени умственной отсталости: идиотия и имбецильность.

  2. У 3-4% имеется легкая недостаточность интеллекта.

  3. У 0.2-0.3% не выявляется никаких отклонений.

  4. Ситуация ухудшается в первые несколько лет жизни ребенка, после чего процесс стабилизируется.

  5. Дети не проявляют никаких эмоций.

  6. Мимика маловыразительна.

  7. Дети не общаются со сверстниками и родителями.

  8. Возникают периоды психомоторного возбуждения.

  9. Такие дети импульсивны, манерны, имеют определенные стереотипы движения, строят гримасы, повторяют слова — эхолалия.

  10. Периодически дети впадают в ступор, появляются признаки восковой гибкости.

  11. У малышей имеется множество страхов.

  12. Заикание.

  13. Энурез.

 

Диагностика фенилкетонурии

  1. Анализ мочи на фенилпировиноградную кислоту. При ФКУ наблюдается положительная реакция. А также повышается концентрация фенилаланина в плазме. Этот тест можно проводить начиная с 3-й недели жизни ребенка. Стоит отметить, что эта реакция является лишь ориентировочной.

  2. Уровень фенилаланина в плазме становится не ниже 15-20 ммоль/л.

  3. Тест Гатри — исследование крови на ФКУ при массовом скрининге новорожденных. Этот тест является наиболее достоверным.

 

Лечение фенилкетонурии

Несмотря на серьезность заболевания, прогноз у людей с фенилкетонурией благоприятный благодаря современной терапии и профилактике. Как и при любой пищевой непереносимости, при первых же подозрениях на фенилкетонурию необходимо перейти на строгую диету, то есть не употреблять продукты, содержащие фенилаланин.

Продукты, в которых содержится фенилаланин:

  1. Говядина.

  2. Куриное мясо.

  3. Рыба.

  4. Соевые бобы.

  5. Яйца.

  6. Творог.

  7. Молоко.

  8. Миндаль.

  9. Арахис.

  10. Бобы.

  11. Тыквенные семечки.

  12. Кунжутные семечки.

 

!Диету необходимо соблюдать под строгим контролем биохимии крови!

 

Статистика говорит о том, что переход на диету с первых месяцев жизни, соблюдение ее минимум первые десять лет предотвращает развитие умственных отклонений и других клинических симптомов. Также соблюдение диеты ослабляет судорожный синдром и нормализует поведение.

Массовый скрининг является единственным методом профилактики фенилкетонурии.


Литература:

  1. Зинченко Людмила Васильевна. Генетико-эпидемиологическое исследование фенилкетонурии в популяции Краснодарского края : дис. канд. биол. наук : 03.00.15 Томск, 2006 169 с.

  2. Guttler F., Guldberg P., 2000

  3. Качанова Т.И. и соавт., 2003

www.allergyfree.ru

Фенилкетонурия | EUROLAB | Генетика

Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Клинически фенилкетонурия выделена в самостоятельную форму А. Фелингом в 1934 г. Патологические проявления связаны с недостаточностью печёночного фермента фенилаланингидроксилазы. «Мягкая» форма фенилкетонурии и доброкачественная гиперфенилаланинемия обусловлены мутациями других генов, также затрагивающих обмен фенилаланина. С генетической точки зрения это самостоятельные формы.

Недостаточность фермента ведёт к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Следствия этого - накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, характерный «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведёт к снижению уровня тирозина, одно из фенотипических проявлений фенилкетонурии - снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому у больных отмечается уменьшенная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Течение болезни прогредиентное. При отсутствии лечения умственная отсталость может достигать тяжёлой степени.

Диагноз ставится на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия).

Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (искусственная диета) предупреждают развитие клинической картины болезни.

Генетика фенилкетонурии хорошо изучена. Уже через год после клинического описания болезни Л. Пенроуз доказал аутосомно-рецессивный характер наследования. Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы (12q22-24). Ген секвенирован. Для большинства семей возможны молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот.

Популяционная генетика фенилкетонурии, как и большинства аутосомно-рецессивных болезней, сложная. Частота фенилкетонурии в большинстве европейских стран в среднем составляет, по-видимому, 1:10 000 новорождённых. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1:6000 в Белоруссии, 1:16 000 в Китае, 1:30 000 в Швеции, 1:119 000 в Японии. Частота гетерозигот в большинстве европейских популяций составляет 1:100. Механизмы накопления гетерозигот в популяциях неизвестны. Вероятно, это обусловлено селективным преимуществом гетерозигот, потому что гомозиготы, т.е. больные, без лечения ранее не оставляли потомства, а доказательств повышенного мутационного процесса в соответствующем локусе нет.

www.eurolab.ua


Смотрите также