"Старость не защищает от Любви,
но Любовь защищает от старости"

© Коко Шанель

Циклоспорины что к ним относится


Циклоспорин

Первые попытки пересадки (трансплантации) целых функционирующих органов совершались уже много десятилетий назад. Однако даже при операциях, выполненных безукоризненно с хирургической точки зрения, больные погибали. Сперва это было совершенно необъяснимо, но когда объяснение появилось, легче не стало.

Иммунная система человека, как известно, реагирует на внедрение чужих белков — именно это помогает ей защищать нас при атаке бактерий и вирусов. Однако точно так же она отторгает и чужой орган, считая его опасным «захватчиком». Как убедить ее этого не делать? Не так сложно убить активные иммунные клетки, однако после этого человек останется беззащитным перед действительно опасными пришельцами. Возле этого камня преткновения трансплантология топталась довольно долго — а выход, как это часто бывает, нашелся случайно.

Полезные ископаемые

Все началось с активного поиска антибиотиков, во время которого фармацевтические компании проверяли на «убойность для бактерий» буквально всё, что попадалось под руку (например, в 1950 году таким образом «наткнулись» на первый нейролептик).

В 1943-м удалось обнаружить в почве бактерии, выделяющие стрептомицин (этот антибиотик применяют до сих пор, например, во фтизиатрии). После этого почва привлекла внимание не только геологов, но и фармацевтов — некоторые компании даже предписывали всем своим сотрудникам привозить из отпусков образцы грунта.

И вот в 1972 году специалисты фармакологической фирмы Sandoz из образца, в котором обитал грибок Tolypocladium inflatum, выделили вещество, которое компьютерный анализатор счел весьма перспективным. Этот продукт жизнедеятельности грибка проявил способность подавлять рост других грибков. Его назвали циклоспорином и начали исследовать.

Эксперимент с водкой

К несчастью, перспективное «ископаемое» не проявляло никаких антибактериальных эффектов. Циклоспорин должен был пойти на списание, однако Хартманн Штеэлин, руководитель фармакологической службы, убедил директоров позволить оценить его воздействие на иммунную систему.

Первый опыт был проведен на мышах, которым внутривенно вводили кровь барана. Реакция иммунной системы на чужеродные белки приводила к агглютинации — «склеиванию» эритроцитов (то же самое происходит при переливании человеку крови не его группы). После введения циклоспорина агглютинация снижалась более чем в тысячу раз, а иммунная система практически не страдала.

Это был отличный результат, но прежде чем готовить лекарство к выходу на рынок, необходимо было проверить его на безопасность для человека. Этот тест исследователи провели на себе: они употребляли вещество внутрь, подмешивая его… в водку. Ни один ученый не пострадал, и доклад по циклоспорину был представлен руководству фирмы.

Артрит, спасший трансплантологию

Однако безжалостные маркетологи, подсчитав грядущие барыши, дали неутешительный прогноз. На доработку препарата требовалось не менее 500 миллионов долларов, находившаяся в зачаточном состоянии трансплантология не могла окупить этих расходов. Проект было решено закрыть, а остатки циклоспорина, согласно существующим правилам, уничтожить.

Читайте также:
Аутоиммунные заболевания

Но Жан-Франсуа Борель — ученый, открывший иммуносупрессивное действие вещества, — не смог уничтожить результат своего упорного труда и отдал циклоспорин своему коллеге Хансу Гублеру. Тот работал над поиском лекарств от аутоиммунного артрита и выяснил, что циклоспорин снижает активность иммунной системы (и замедляет развитие процесса) при аутоиммунных заболеваниях.

Так что «путевку в жизнь» циклоспорин получил именно как препарат против аутоиммунных поражений суставов. Но через несколько лет после его выхода на рынок Борель прочитал лекцию о своем детище Лондонскому обществу иммунологов. Один из слушателей, хирург Рой Калн, заинтересовался этим лекарством и начал применять его при трансплантации. К сожалению, первый опыт закончился трагически — больной погиб.

Однако Калн сумел доказать, что к неудаче привел неверный расчет дозы, и «оправдал» циклоспорин. Вещество стало активно применяться в трансплантологии, которая наконец вышла из многолетнего тупика и подарила годы жизни многим людям.

Лидия Куликова

Фото depositphotos.com

Товары по теме: циклоспорин

apteka.ru

Циклоспорин [LifeBio.wiki]

Описание действия

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, продуцируется грибком вида Tolypocladium Inflatum. Препарат обладает мощной иммунодепрессивной активностью. Предотвращает отторжение аллогенных трансплантатов сердца, почек, печени, поджелудочной железы, тонкой кишки, легких и кожи; ослабляет тяжесть РТПХ («трансплантат против хозяина») после трансплантации костного мозга. Подавляет гуморальные и клеточные иммунные реакции, модифицирует хронические воспалительные процессы, подавляет образование и секрецию лимфокинов (таких как IL-2) , фактора роста клеток (TCGF), влияет на вспомогательные клетки (Th). Ингибирует фазу индукции в процессе пролиферации клеток лимфоидной ткани. Воздействует на ранние фазы (фаза G0 и G1) клеточного цикла, но не влияет на ход самого процесса. Влияние циклоспорина является обратимым; препарат не проявляет лимфотоксического действия, не ингибирует гемопоэз, не влияет на фагоцитарную активность или на опухолевые клетки (исследования на животных). После перорального приема Tmax составляет 1-6 часов, абсорбция является разной, а прием жирной пищи удлиняет время абсорбции и увеличивает AUC на 37%. Абсолютная биодоступность составляет 20-50 %. В границах терапевтической дозы макс. концентрация циклоспорина в плазме, а также площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени являются пропорциональными примененной дозе; однако в цельной крови эта зависимость не является линейной. Примерно на 90% связывается с белками плазмы, в основном с липопротеидами. Распределение в крови зависит концентрации циклоспорина в сыворотке. Приблизительно 33-47 % препарата скапливается в плазме, 4-9 % - в лимфоцитах, 5-12 % - в гранулоцитах, 41-58 % - в эритроцитах. Подвергается биотрансформации в печени, в основном с участием цитохрома Р-450. Путем моно- и дигидроксилирования, а также N- деметилирования образуется примерно 15 метаболитов, часть из них проявляет слабую фармакологическую активность. Согласно данным из различных источников, T1/2 составляет 6,3-20,4 ч. Выводится преимущественно с желчью в желудочно-кишечный тракт, только около 6 % выводится почками.

Циклоспорин: инструкция по применению

Профилактика отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации почек, печени, сердца, сердца и легких, легких или поджелудочной железы. Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее проходивших курс терапии другими иммунодепрессантами. Профилактика отторжения трансплантата после трансплантации костного мозга. Профилактика болезни «трансплантат против хозяина» или ее лечение. Активный, грозящий потерей зрения увеит среднего и заднего отдела глаза неинфекционной этиологии в случае если обычная терапия не приносит результатов или вызывает серьезные побочные эффекты. Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки. Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Препарат может применяться для индукции и поддержания ремиссии и для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить. Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита. Лечение тяжелых форм псориаза в случаях, если традиционная терапия не приносит результата или не является возможной. Тяжелые формы атопического дерматита, при которых требуется системная терапия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно новообразований кожи, а также развития бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций. В связи с потенциальным риском развития злокачественных новообразований, пациенты, проходящие курс лечения циклоспорином, должны избегать пребывания на солнце и не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению или фотохимиотерапии (ПУВА). В первые несколько недель терапии часто наблюдается временное и зависящее от дозы повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, как правило, проходящее после снижения дозы. Во время длительного лечения могут развиваться структурные изменения в почках, которые у реципиентов трансплантатов почек следует отличать от изменений, вызванных хронической реакцией отторжения. Циклоспорин может вызвать дозозависимое и кратковременное повышение концентрации билирубина в сыворотке, а также, иногда, повышение активности печеночных ферментов. Необходимо внимательно следить за функцией печени и почек - в случае нарушений функции может потребоваться снижение дозы. Особо тщательно следует контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста. Во время курса лечения следует регулярно контролировать артериальное давление, и в случае развития гипертонии применить необходимую терапию. Перед началом курса терапии и по истечении одного месяца лечения рекомендуется определить концентрацию липидов; в случае повышения концентрации липидов необходимо рассмотреть целесообразность ограничения потребления жиров и, при необходимости, уменьшить дозу циклоспорина. Циклоспорин повышает риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек. Необходимо также соблюдать осторожность в случае сочетанного применения циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, препаратами из группы антагонистов рецепторов ангиотензиана II и препаратами, содержащими калий, а также у пациентов, которым показана диета с высоким содержанием калия; в этом случае рекомендуется контролировать концентрацию калия в плазме. Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде; рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови и в случае необходимости назначить препараты магния. С осторожностью следует назначать больным с высокой концентрацией мочевой кислоты в крови. При показаниях, не связанных с трансплантацией, не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (исключением является нефротический синдром), декомпенсированной гипертонией, трудно контролируемыми инфекциями или злокачественными новообразованиями. У пациентов с эндогенным увеитом рекомендуется часто проверять функцию почек; Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от исходных значений более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы.. У больных с нефротическим синдромом рекомендуется часто производить контроль функции почек; Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от исходных значений более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50%; лицам с нарушениями функции почек в начале курса лечения необходимо назначать дозу 2,5 мг / кг в сутки и очень тщательно контролировать их состояние. У больных РА перед началом лечения необходимо определить подлинную начальную концентрацию креатинина в сыворотке, выполнив минимум 2 измерения; в первые 3 месяца терапии концентрацию креатинина в сыворотке следует проверять каждые 2 недели, затем каждый месяц, по истечении 6 месяцев лечения - каждые 4-8 недель; если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от исходных значений более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу препарата; если концентрация креатинина в сыворотке повышается более чем на 50 %, необходимо снизить дозу циклоспорина на 50%; эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы; если, несмотря на снижение дозы циклоспорина, концентрация креатинина не снизится в течение месяца, терапию необходимо прекратить. Необходимо соблюдать особую осторожность в случае сочетанного применения метотрексата. У больных псориазом перед началом терапии необходимо определить начальные значения концентрации креатинина в сыворотке, выполнив, по меньшей мере, 2 измерения; в первые 3 месяца терапии концентрацию креатинина в сыворотке следует проверять каждые 2 недели, затем каждый месяц; Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от исходных значений более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50%; эту рекомендацию следует выполнять даже в случае если концентрация креатинина находится в границах лабораторной нормы; если, несмотря на снижение дозы циклоспорина, концентрация креатинина сыворотки не снизилась в течение месяца терапию необходимо прекратить. Лечение рекомендуется прекратить также в случае, если во время терапии циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия. Пациентам пожилого возраста необходимо назначать циклоспорин только для лечения псориаза, приводящего к инвалидности. При этом необходимо тщательно контролировать функцию почек. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения. Лечение циклоспорином больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии псориаза. У лиц с атопическим дерматитом перед началом терапии должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в двух измерениях; на протяжении первых трех месяцев терапии уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами, в дальнейшем – ежемесячно; если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от исходных значений более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25-50%; эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы; если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение одного месяца, терапию циклоспорином необходимо прекратить. Лечение рекомендуется прекратить также в случае, если во время терапии циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия. Не рекомендуется применять для лечения атопического дерматита у детей. Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения АД, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Следует регулярно контролировать лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином; лимфоаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы. Перед началом лечения циклоспорином следует исключить наличие активного герпесвируса. Если он появится во время лечения, в отмене препарата нет необходимости, за исключением тяжелых случаев. Кожные инфекционные заболевания, вызванные золотистым стафилококком, не являются абсолютным противопоказанием для терапии циклоспорином, но они должны контролироваться при помощи соответствующих антибактериальных препаратов. Следует избегать перорального приема эритромицина, так как он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови. В случае отсутствия вариантов альтернативного лечения, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и побочные эффекты, вызванные применением циклоспорина. В случае использования препарата для парентерального применения, содержащего полиоксиэтилированное касторовое масло, могут развиваться реакции гиперчувствительности; с осторожностью следует назначать препарат пациентам, которым полиоксиэтилированное касторовое масло ранее вводилось в виде инъекций или инфузий, а также пациентам, склонным к аллергическим реакциям; для предотвращения анафилактических реакций применялось профилактическое введение антигистаминных препаратов.

Лекарственное взаимодействие

Во время сочетанного применения циклоспорина с препаратами, изменяющими концентрацию циклоспорина в крови пациентов, перенесших трансплантацию, необходимо контролировать его концентрацию, особенно в начале и в конце терапии дополнительным препаратом; у остальных пациентов, в случае приема препарата, повышающего концентрацию циклоспорина в крови, рекомендуется контролировать функцию почек и следить за развитием побочных эффектов. Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимезин для внутривенного введения, рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат, трава зверобоя (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, босентан снижают концентрацию циклоспорина в крови. Макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин и азитромицин), кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, оральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, амиодарон, холевая кислота и ее производные, препараты из группы ингибиторов протеазы, иматиниб, колхицин повышают концентрацию циклоспорина в крови. Следует соблюдать осторожность и внимательно следить за функцией почек во время одновременного применения циклоспорина с другими препаратами, обладающими нефротоксическим действием (например, аминогликозиды, амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм и сульфаметоксазол триметоприм, НПВП [снизить дозу НПВП], мельфалан, антагонисты рецепторов гистамина Н2, метотрексат). Следует избегать сочетанного применения с такролимусом в связи с усилением нефротоксического эффекта. Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином; следует избегать сочетанного применения этих препаратов. Циклоспорин увеличивает биодоступность диклофенака; в случае необходимости сочетанного применения следует снизить дозу. Может снижать клиренс дигоксина, колхицина, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (например, ловастатина, правастатина, симвастатина, аторвастатина) и преднизолона. По этой причине препарат может усиливать токсичность дигоксина и повышать риск развития миопатии и нейропатии в связи с приемом колхицина, особенно у пациентов с нарушением функции почек; рекомендуется обеспечить тщательное клиническое наблюдение и в случае выявления токсических эффектов этих препаратов на ранней стадии снизить дозу или отменить их. Сочетанное применение ловастатина, правастатина, симвастатина и аторвастатина и, иногда, флувастатина с циклоспорином может приводить к развитию миопатии, в том числе к острому некрозу скелетных мышц; необходимо снизить дозу статинов в соответствии с рекомендациями производителя, контролировать токсические эффекты, а в случае появления симптомов миопатии и у пациентов с факторами риска развития острого почечного повреждения временно или полностью прекратить применение статинов. Следует соблюдать осторожность в случае сочетанного применения солей калия или калийсберегающих препаратов (например, некоторые диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении лерканидипина. Грейпфрутовый сок может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Применение полных доз циклоспорина в сочетании с эверолимусом или такролимусом может приводить к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови, которое обычно проходит после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное влияние на фармакокинетику циклоспорина, а циклоспорин значительно повышает концентрацию этих препаратов в крови.

Циклоспорин: побочные эффекты

Побочные эффекты у пациентов, получающих циклоспорин в связи с трансплантацией, как правило, являются более тяжелыми и развиваются чаще. Наиболее распространенным являются: почечная дисфункция, гипертензия, тремор, головная боль, гиперлипидемия. Другие побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени, панкреатит, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, мышечные судороги, миалгия, мышечная слабость, миопатия, анемия, тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, гирсутизм, аллергическая сыпь, усталость, отеки, увеличение веса, нарушение менструального цикла, гинекомастия, парестезия, симптомы энцефалопатии (судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия), периферическая полиневропатия, отек диска зрительного нерва, в том числе отек диска зрительного нерва с возможным ухудшением зрения в результате повышения внутричерепного давления, не вызванного опухолью. Лимфопролиферативные и раковые заболевания развиваются с такой же частотой, как и в случае других иммунодепрессантов. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия; препарат не выводится путем диализа или гемоперфузии.

Беременность и лактация

Категория C. В период беременности применять только в случае острой необходимости. Женщины, проходящие курс лечения циклоспорином, не должны кормить грудью.

Циклоспорин: дозировка

Доза определяется на основании мониторинга концентрации циклоспорина в сыворотке. Перорально. Суточную дозу необходимо разделить на два приема. Трансплантация органов. 10-15 мг / кг в 2 приема в течение 12 часов до трансплантации, эта доза применяется также в течение 1-2 недель после операции. Затем ее следует постепенно снижать в зависимости от концентрации циклоспорина в крови вплоть до достижения поддерживающей дозы - 2-6 мг / кг в сутки. В случае применения в сочетании с другими иммунодепрессантами (например, с кортикостероидами или в качестве составляющего элемента трех- или четырехкомпонентной терапии) могут применяться более низкие дозы (в начале курса терапии 3-6 мг / кг в сутки). Трансплантация костного мозга. После курса лечения i.v. обычно 12,5 мг / кг в сутки. Поддерживающая терапия должна продолжаться не менее 3 месяцев (желательно 6 месяцев). После этого следует постепенно уменьшать дозу вплоть до отмены препарата через год после трансплантации. Если препарат применяется в пероральной форме с начала курса терапии, рекомендуемая доза должна составлять 12,5-15 мг / кг в сутки; первую дозу необходимо ввести за день до операции. В случае возникновения нарушений функции желудочно-кишечного тракта, которые могут снижать абсорбцию препарата для перорального применения, можно применять более высокие пероральные дозы или вводить препарат парентерально. Иногда после отмены препарата может развиваться болезнь «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после повторного назначения циклоспорина; для лечения легкой хронической формы заболевания следует применять низкие дозы циклоспорина. Эндогенный увеит. Для индукции ремиссии в начале терапии 5 мг / кг в сутки до достижения ремиссии. При необходимости - до 7 мг / кг в сутки или применять в комбинации с кортикостероидами. При поддерживающей терапии дозу необходимо снижать постепенно, применять самую низкую эффективную дозу (до 5 мг / кг в сутки). Нефротический синдром. Для индукции ремиссии в начале терапии 5 мг / кг у взрослых и 6 мг / кг у детей (применяется, если параметры функции почек, несмотря на протеинурию, являются правильными). У пациентов с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг / кг в сутки. При необходимости применять в комбинации с низкими дозами пероральных кортикостероидов. Если через 3 месяца терапии не наступает улучшение, необходимо прекратить терапию циклоспорином. Затем следует постепенно снижать дозу до минимальной эффективной дозы (максимум 5 мг / кг в сутки у взрослых и 6 мг / кг в сутки у детей). Ревматоидный артрит. В течение первых 6 недель терапии 3 мг / кг в сутки. При необходимости постепенно увеличивать до границ индивидуальной переносимости, максимум 5 мг / кг в сутки. Может возникнуть необходимость в применении препарата в течение 12 недель. Поддерживающую дозу необходимо подбирать индивидуально. Препарат можно применять сочетанно с низкими дозами кортикостероидов и/или НПВС, при необходимости, также метотрексата. Начальная доза циклоспорина в этом случае составляет 2,5 мг/кг в сутки. Псориаз. Индивидуально. В начале терапии 2,5 мг/кг в сутки, в случае необходимости через месяц можно постепенно увеличивать дозу, максимум до 5 мг /кг в сутки. Терапию необходимо прекратить в случае, если доза 5 мг / кг в сутки не приносит результата через 6 недель лечения, или если эффективная доза не может считаться безопасной. В случае необходимости быстрого улучшения состояния пациента можно применять начальную дозу 5 мг/кг в сутки. После достижения удовлетворительного улучшения состояния лечение может быть прекращено, а в случае по рецидива применять повторно в дозе, которая ранее была эффективной. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в продолжении поддерживающей терапии. При поддерживающей терапии следует применять индивидуально определенную самую низкую эффективную дозу (до 5 мг / кг в сутки). Атопический дерматит. Индивидуально, как правило, 2,5-5 мг/ кг в сутки. После достижения удовлетворительного улучшения состояния дозу следует постепенно снижать, и, если это возможно, прекратить применение циклоспорина. В случае рецидива можно назначить его повторно. Хотя 8-недельного курса терапии может быть достаточно для достижения полного улучшения состояния, было доказано, что терапия на протяжении одного года является эффективной и хорошо переносится при условии соблюдением требований, касающихся контроля. I.v. Трансплантация органов. Как правило, 3-5 мг / кг за 12 часов до трансплантации; доза 3-5 мг / кг в сутки применяется на протяжении 1-2 недель после операции, затем ее необходимо постепенно снижать в зависимости от концентрации циклоспорина в крови до поддерживающей дозы, как правило, 0.7-2 мг/кг в сутки. В случае применения в сочетании с другими иммунодепрессантами (например, кортикостероидами или в качестве составляющего элемента трех- или четырехкомпонентной терапии) могут применяться более низкие дозы (в начале терапии 1-2 мг/кг в сутки). Рекомендуется начать пероральный прием циклоспорина в как можно болем короткие строки. Трансплантация костного мозга. Первую дозу следует вводить в день перед трансплантацией; как правило, она составляет 3-5 мг/кг в сутки. Эту дозу следует применять также в течение 1-2 недель после операции. Затем рекомендуется пероральный прием циклоспорина, который необходимо продолжать, по крайней мере, на протяжении 3 месяцев (желательно на протяжении 6 месяцев). Затем дозу необходимо постепенно снижать вплоть до отмены препарата после трансплантации.

Примечания

Готовый к использованию раствор для инфузий следует использовать в течение 24 часов.

Препараты на рынке, содержащие циклоспорин

  • Ланимун биорал 100 мг (капсулы)

  • Ланимун биорал 25 мг (капсулы)

  • Ланимун биорал 50 мг (капсулы)

  • Рестасис капли глазные 0.05 %

  • Сандиммун неорал 25 мг (капсулы)

  • Сандиммун неорал 50 мг (капсулы)

  • Сандиммун неорал 100 мг/мл (флакон 50 мл)

  • Экорал 25 мг (капсулы)

  • Экорал 50 мг (капсулы)

  • Экорал 50 мг (капсулы)

  • Экорал 100 мг (капсулы)

Доступность

циклоспорин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)

lifebio.wiki

Циклоспорин — Вікіпедія

Циклоспорин

Систематизована назва за IUPAC
(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-Ethyl-33-[(1R,2R,4E)-1-hydroxy-2-methyl-4-hexen-1-yl]-6,9,18,24-tetraisobutyl-3,21-diisopropyl-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
Класифікація
ATC-код L04AD01
PubChem 5284373
Хімічна структура
Формула C62H111N11O12 
Мол. маса 1202,61 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 20—50% (пероральн.)
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 6,3 год.
Екскреція Жовч, Нирки
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата САНДІМУН НЕОРАЛ®,
«Делфарм Хюнінг С.А.С.»,Франція
UA/3165/03/01
27.07.2015-27/07/2020
ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОЇД,
«Алкалоїд АД»,Македонія/
UA/13324/01/01
12.11.2013-12.11.2018
ЕКВОРАЛ,
«ТЕВА Чех Індастріз с.р.о.»,Чехія
UA/7471/02/02
08.02.2013-08.02.2018
[1]


Циклоспорин (англ. Ciclosporin, лат. Ciclosporinum) — природний лікарський препарат, який за своєю хімічною будовою є поліпептидом[2][3], та застосовується перорально, внутрішньовенно та місцево (у вигляді очної емульсії).[2][3]

Циклоспорин уперше виділений у 1969 році з продуктів життєдіяльності грибка Tolypocladium inflatum у Норвегії Гансом Петером Фреєм.[4] Уперше імуносупресивні властивості нового препарату виявлені у дослідженнях у лабораторії швейцарської компанії «Sandoz» (яка натепер входить до складу компанії «Novartis») у 1972 році групою дослідників під керівництвом Гартмана Штегеліна. Ефективність циклоспорину для профілактики реакції відторгнення трансплантату показані при трансплантації нирки у дослідженнях у Кембриджському університеті[5], а при трансплантації печінки Томасом Старлзом у клініці університету Піттсбурга.[6] Випуск циклоспорину уперше розпочала компанія «Sandoz» під торговою маркою «Сандімун», і він застосовується у клінічній практиці з 1983 року.

Фармакологічні властивості[ред. | ред. код]

Циклоспорин — природний лікарський засіб, який отримується з продуктів життєдіяльності Tolypocladium inflatum, та за своєю хімічною будовою є поліпептидом. Циклоспорин має кілька різновидів — А, В, С, F, D, H та G, які розрізняються між собою по групі СН2 в боковому ланцюжку, найбільшою імунологічною активністю з яких володіє циклоспорин А. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні активації кальційневрину T-лімфоцитів, що призводить до гальмування активації Т-лімфоцитів, попередження антиген-залежного вивільнення лімфокінів, переважно інтерлейкіну-2[2][3], а також інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-3 та інтерферонів.[8] Пригнічення вивільнення інтерлейкіну-2 призводить до гальмування клітинного імунітету, спричиненому інгібуванням диференціації Т-лімфоцитів-хелперів, та інгібування реакції відторгнення трансплантату. На відміну від цитостатиків, циклоспорин не руйнує імунні клітини, а лише пригнічує вивільнення інтерлейкіну-2, що дозволяє з більшою ефективністю застосовувати препарат при трансплантації органів, а також створює можливість застосування циклоспорину для лікування автоімунних захворювань. Перевагою циклоспорину є також це, що він не руйнує імунні клітини, та дія його на лімфоцити є зворотньою.[2][3] Циклоспорин застосовується для профілактики реакції відторгнення трансплантату при трансплантаціях нирки, печінки та серця, а також для профілактики реакції «трансплантат проти господаря» при трансплантації кісткового мозку.[12][13] окрім цього, циклоспорин застосовується для лікування автоімунних захворювань, зокрема ревматоїдного артриту, псоріазу, атопічного дерматиту, нефротичного синдрому, заднього увеїту (в тому числі при синдромі Бехчета)[2][3] Циклоспорин може також застосовуватися для лікування неспецифічного виразкового коліту, резистентного до лікування кортикостероїдами.[16] У вигляді очної емульсії циклоспорин також застосовується місцево для збільшення продукції сльозної рідини у хворих сухим кератокон'юнктивітом.[2][3] Проведені дослідження застосування циклоспорину як нейропротектора при черепно-мозковій травмі із пошкодженням мозку.[17] Проте застосування циклоспорину має й ряд суттєвих недоліків. Зокрема, експериментально встановлено, що застосування циклоспорину може призвести до розвитку лімфом. Частими при застосуванні циклоспорину є побічні ефекти з боку нирок.[8] Нефротоксичність циклоспорину спричинена його дією на мітохондрії, що полягає у його взаємодії з мембраною мітохондрій клітин нирок (особливо їх мозкової частини), пошкоджуючи в терапевтичних дозах кальцій-індуковану проникність мембран, а в токсичних дозах також швидкість фосфорилювання АДФ. Найтоксичнішим серед різновидів циклоспорину є циклоспорин G, найменш токсичним є циклоспорин А. При застосуванні циклоспорину можуть спостерігатися олігурія, зниження швидкості клубочкової секреції, підвищення рівня креатиніну в крові, пряме пошкодження канальців нирок та дрібних судин нирок, затримка рідини та симптоматична ниркова артеріальна гіпертензія.[8] Нефротоксичність циклоспорину може спостерігатися як при трансплантації нирок, так і інших органів, а також під час лікування циклоспорином автоімунних захворювань.

Фармакокінетика[ред. | ред. код]

Циклоспорин швидко всмоктується після перорального застосування, біодоступність препарату при пероральному застосуванні значно варіює, та становить у різних осіб від 20 до 50 %. Максимальна концентрація препарату досягається протягом 1—5 годин після перорального застосування. Циклоспорин розподіляється в організмі переважно поза межами кровоносного русла, проте частково зв'язується з клітинами крові, як лейкоцитами, так і еритроцитами. Циклоспорин також майже повністю (на 90 %) зв'язується з білками плазми крові. Метаболізується препарат у печінці із утворенням близько 15 неактивних метаболітів. Виводиться циклоспорин із організму переважно із жовчю (на 90 %), лише 6 % препарату виводиться із сечею.[2][3] Період напіввиведення циклоспорину становить у середньому 6,3 години, при важких порушеннях функції печінки цей час збільшується до 20,4 години.[2]

Показання до застосування[ред. | ред. код]

Циклоспорин застосовується для профілактики реакції відторгнення трансплантату при трансплантації нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози або комбінованого трансплантату, профілактика реакції відторгнення при трансплантації кісткового мозку, лікування реакцій відторгнення трансплантату після невдалого застосування інших імунодепресантів, профілактики та лікування реакції «трансплантат проти господаря»; при важкому перебігу псоріазу, ревматоїдного артриту, атопічного дерматиту, резистентного до терапії глюкокортикоїдами нефротичного синдрому, при резистентному до інших видів терапії увеїті; місцево для збільшення виділення сльоної рідини при сухому кератокон'юнктивіті.[2][3]

При застосуванні циклоспорину побічні ефекти спостерігаються досить часто.[8] Серед побічних ефектів циклоспорину найчастішими є[2][3]:

  • Алергічні реакції та з боку шкірних покривів — висипання на шкірі, гіпертрихоз.
  • З боку травної системи — гіпертрофія ясен, нудота, блювання, діарея, анорексія, біль у животі, панкреатит, порушення функції печінки.
  • З боку нервової системи — загальна слабкість, запаморочення, головний біль, парестезії, тремор, судоми.
  • З боку серцево-судинної системи — артеріальна гіпертензія.
  • Інші побічні ефекти — гінекомастія, тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, носова кровотеча, петехії.
  • З боку опорно-рухового апарату — спазми м'язів, м'язова слабість, міопатія.
  • З боку сечостатевої системи — порушення функції нирок (іноді із структурними змінами), може спостерігатися гемолітичний уремічний синдром, зворотні дисменорея і аменорея.
  • Зміни в лабораторних аналізах — анемія, гемолітична анемія, тромбоцитопенія, гіпомагніємія, гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну та сечовини в крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня активності ферментів печінки в крові.
  • Місцеві реакції (при застосуванні очної емульсії) — місцеві алергічні реакції, відчуття припікання в оці, гіперемія кон'юнктиви, біль у оці, виділення з ока, відчуття стороннього тіла в оці, свербіж у оці, порушення зору.

Циклоспорин протипоказаний при застосуванні при трансплантації органів лише при підвищеній чутливості до препарату. При застосуванні при системних захворюваннях, псоріазі та атопічному дерматиті препарат протипоказаний при злоякісних пухлинах, неконтрольованій артеріальній гіпертензії, гострих інфекційних захворюваннях, порушенні функції нирок (окрім лікування нефротичного синдрому), при застосуванні очної емульсії — гострі інфекційні захворювання очей та особам у віці до 18 років.[2][3]

Циклоспорин випускається у вигляді желатинових капсул по 0,01; 0,025; 0,05 та 0,1 г; розчину для перорального застосування із вмістом циклоспорину 100 мг на 1 мл розчину по 50 і 100 мл; концентрату для приготування розчину для внутрішньовенних інфузій у ампулах по 1 мл 5 % розчину; у вигляді очної емульсії по 0,05 % розчину по 0,4 мл.[20]

Застосування у ветеринарії[ред. | ред. код]

Циклоспорин застосовується у ветеринарії для лікування атопічного дерматиту в собак та котів[21][22], а також у випадках імунної гемолітичної анемії.[23]

  1. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України
  2. а б в г д е ж и к л м http://compendium.com.ua/akt/67/2632/ciclosporinum (рос.)
  3. а б в г д е ж и к л http://www.vidal.ru/drugs/molecule/228 (рос.)
  4. ↑ Svarstad, H; Bugge, HC; Dhillion, SS (2000). From Norway to Novartis: Cyclosporin from Tolypocladium inflatum in an open access bioprospecting regime. Biodiversity and Conservation 9 (11): 1521–1541. doi:10.1023/A:1008990919682.  (англ.)
  5. ↑ Calne RY, White DJG, Thiru S, et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. The Lancet 1978/II:1323-1327 (англ.)
  6. ↑ Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (1981). Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone. N. Engl. J. Med. 305 (5): 266–9. PMC 2772056. PMID 7017414. doi:10.1056/NEJM198107303050507.  (англ.)
  7. а б в г Циклоспорин для иммуносупрессии. -Показания и противопоказания (рос.)
  8. ↑ SandImmune Label DailyMed(англ.)
  9. ↑ DailyMed - NEORAL- cyclosporine capsule, liquid filled NEORAL- cyclosporine solution. nih.gov.  (англ.)
  10. ↑ Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A (1994). Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N. Engl. J. Med. 330 (26): 1841–5. PMID 8196726. doi:10.1056/NEJM199406303302601.  (англ.)
  11. ↑ Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (2000). Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury. Exp. Neurol. 161 (2): 631–7. PMID 10686082. doi:10.1006/exnr.1999.7282.  (англ.)
  12. ↑ http://www.vidal.ru/drugs/molecule-in/228 (рос.)
  13. ↑ Циклоспорин у собак и кошек: обзор альтернативного применения (рос.)
  14. ↑ Безопасность циклоспорина при длительном лечении атопического дерматита. Обзор. Часть 1 (рос.)
  15. ↑ Palmeiro, BS (Січень 2013). Cyclosporine in veterinary dermatology. Vet Clin North Am Small Anim Pract 43 (1): 153–71. PMID 23182330. doi:10.1016/j.cvsm.2012.09.007.  (англ.)
  • Г.Н Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик. Иммунотропные препараты. — Київ : Здоров'я, 1994. — С. 158-170. — ISBN 5-311-00698-6. (рос.)
  • Драннік Г. М. та ін. Клінічна імунологія та алергологія. — Київ : Здоров'я, 2006. — С. 657-658. — ISBN 5-311-01314-1.

uk.wikipedia.org

Циклоспорин - инструкция, отзывы, аналоги

Циклоспорин – синтетический иммунодепрессивный препарат, который используется в целях профилактики реакции отторжения после пересадки органов или костного мозга.

Фармакологическое действие Циклоспорина

Согласно инструкции, Циклоспорин с помощью своего активного компонента циклоспорина оказывает на организм человека иммунодепрессивное действие, воздействуя на Т-лимфоциты избирательным образом. При применении Циклоспорина в организме начинают замедляться реакции гуморального и клеточного иммунитета. Однако при всем процессе лекарственный препарат не оказывает воздействия на функционирование фаготирующих клеток.

Формы выпуска Циклоспорина

Фармацевтическая промышленность выпускает несколько видов лекарственной формы Циклоспорина. Это порошок, который содержит активное вещество препарата в количестве 25 мг. Можно приобрести в аптеках специальные мягкие капсулы Циклоспорина с 25, 50, 100 мг действующего вещества. Также выпускается масляный раствор Циклоспорина, который принимается внутрь. В нем содержится 100 мг активного вещества лекарственного препарата. Раствор продается во флаконах по 50 мг.

Показания к применению Циклоспорина

По инструкции Циклоспорин назначается в комплексной терапии с глюкокортикоидами и другими препаратами имуннодепрессивного свойства в целях профилактики отторжения после пересадки костного мозга, почки, поджелудочной железы, печени, сердца и легких. Циклоспорин рекомендуется в тех же целях после лечения другими иммунодепрессантами.

Отзывы о Циклоспорине подтверждают его эффективность для лечения аутоиммунных заболеваний, тяжелых форм атопического дерматита, острого неинфекционного увеита. Препарат Циклоспорин также применяется в терапии тяжелого лечения псориаза, тяжелых форм ревматоидного артрита при неэффективности противоревматических лекарственных препаратов.

Аналоги Циклоспорина

По действующему веществу аналогами Циклоспорина являются препараты: Экорал, Оргаспорин, Циклопрен, Сандиммун. По способу воздействия на организм человека аналогами Циклоспорина выступают лекарственные препараты Програф, Адваграф, Такролимус-Тева, Такросел и Такролимус-Рихтер.

Противопоказания

По инструкции Циклоспорин противопоказано применять при наличии злокачественных новообразований. Не рекомендуется использование лекарственного препарата детям до одного года. Циклоспорин нельзя использовать при предраковых заболеваниях кожи, в период лактации и беременности. Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости его компонентов. С осторожностью используют Циклоспорин при почечной и печеночной недостаточности, артериальной гипертензии, при ветряной оспе или недавно перенесенной ветряной оспе.

Способ применения и дозировка

Дозы и курс Циклоспорина зависят от анализов пациента и устанавливаются индивидуально врачом. Капсулы принимают внутрь за двенадцать часов до операции. Доза Циклоспорина должна быть следующей: 10-15 мг действующего вещества на один килограмм массы тела. Эта доза принимается в два приема. После операции по пересадке органа Циклоспорин принимается аналогично, после нескольких недель приема доза снижается и становится поддерживающей. В сутки доза для поддержки должна быть не больше 2-6 мг на один килограмм массы тела. Если пациент принимает другие иммунодепрессанты, также можно уменьшить дозу Циклоспорина по усмотрению врача.

Если операция была проведена пациенту по пересадке костного мозга, начальная доза составляет, как и при других операциях по пересадке –10-15 мг на один килограмм массы. Поддерживающая доза Циклоспорина будет состоять 12,5 мг на один килограмм массы. Курс поддерживающей терапии должен быть не менее полугода. В некоторых случаях и год. При реакциях отторжения лекарственный препарат нужно принимать еще более длительный срок.

Для лечения увеитов Циклоспорин принимают в дозе 5 мг на один килограмм массы. При улучшениях доза уменьшается. При использовании в терапевтическом лечении ревматоидного артрита необходимо использовать дозу, составляющую 3 мг на один килограмм массы. Дозу делят на два приема. Псориаз и атопический дерматит лечат дозировкой Циклоспорина от 2,5 мг до 5 мг на один килограмм массы. Доза также делится на два раза. При улучшении доза препарата уменьшается.

Побочные действия

Отзывы о Циклоспорине говорят, что препарат вызывает различные побочные действия, появление которых, прежде всего, зависит от дозы лекарственного препарата. Применение Циклоспорина может вызвать сыпь на коже, бронхоспазм, шок, снижение артериального давления, тахикардию, приливы крови к голове и другим частям тела. Возможно, появление панкреатита и болей в животе, аритмии, парестезии, отеков, миастении, нефропатии. У пациентов может увеличиться масса тела, появляются сильные головные боли, беспокоит жжение в кистях рук и ступнях ног. Часто при приеме Циклоспорина беспокоят аллергические реакции, нарушения зрения.

Лекарственное взаимодействие

Совместный прием Циклоспорина и нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов может вызвать риск побочных действий со стороны почек. По инструкции Циклоспорин, применяемый вместе с препаратами калия, дает риск появления гиперкалиемии. Во время приема Циклоспорина может быть менее эффективной вакцинация. При применении других лекарственных препаратов при курсе Циклоспорина нужно обязательно консультироваться с врачом, так как отзывы о Циклоспорине подтверждают возникновение при любом лекарственном взаимодействии побочных эффектов.

Условия и сроки хранения Циклоспорина

Циклоспорин необходимо хранить в сухом месте, недоступном для детей. Температура хранения должна быть комнатной.

Препарат можно использовать в течение трех лет. С истекшим сроком годности лекарственное средство нельзя принимать.

Циклоспорин можно приобрести в аптеках только по рецепту врача.

zdorovi.net

Циклоспорин А. Механизм действия

Циклоспорин — нейтральный, липофильный, циклический эндекапептид, впервые изолирован в 1970 г. из двух штаммов грибков Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocarpon lucidium в процессе разработки новых противогрибковых препаратов. При изучении биологических свойств веществ, которые синтезировались этими грибками, было установлено, что некоторые из них, обозначенные как циклоспорины А, С и G, обладают не противогрибковой, а иммунологической активностью.

К 1976 г. были накоплены многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о выраженных специфических иммуносупрессивных эффектах циклоспорина А (ЦсА). Это позволило, начиная с 1978 г., применять его, в клинической практике сначала в трансплантологии, а затем при широком спектре заболеваний человека, развитие которых связано с нарушениями в системе иммунитета (B. D. Kahan, 1989).

В настоящее время ЦсА известен под названием "Сандиммун" (фирма "Сандоз", Швейцария).

Фармакологические свойства ЦсА

Основные фармакокинетические параметры ЦсА при применении у человека "Сандиммун". Практическое руководство "Sandor"

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации

2-4 ч

Пероральная биодоступность

10-57%

Связывание с белками плазмы

>90%

Связывание с эритроцитами

около 0%

Степень метаболизма

около 99%

Время полувыведения

10-27 ч

Основной путь выделения

Желчь

Примечание: в связи с вариабельностью всасывания рекомендуется мониторировать концентрацию ЦсА в сыворотке (или цельной крови) с помощью радиоиммунологического метода.

Механизм действия

Биохимические механизмы действия ЦсА на клетки изучены еще не полностью и в настоящее время являются предметом интенсивного исследования (B. D. Kahan, 1989). Вначале полагали, что ЦсА проявляет свою биологическую активность за счет связывания со специфическими мембранными рецепторами, имеющими отношение к пролактиновым рецепторам. Однако в настоящее время установлено, что ЦсА благодаря своим липофильным свойствам обладает способностью к диффузии в цитоплазму через клеточную мембрану, где связывается со специфическими белками с мол. массой 17 kD, получившими название циклофилинов (S. L. Сhriеbег, 1991; N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992). Последние проявляют активность, идентичную таковой фермента пептидил-пропил цистранс изомеразы (ППИ) (G. Ficher и соавт., 1989).

ППИ — семейство ферментов, которые также известны как ротамазы, они играют важную роль в реализации функциональной активности многих клеток. В частности, эти ферменты обладают способностью изменять конформацию пролиновых остатков, а следовательно, регулировать укладку белка в процессе белкового синтеза. Таким образом, блокированием ЦсА ППИ можно частично объяснить влияние препарата на транскрипцию генов цитокинов. Однако широкое распространение циклофилинов и ППИ не только в лимфоцитах, но и в различных клетках, не обладающих иммунной активностью, позволяет объяснить некоторые токсические эффекты препарата, но не причины специфического влияния ЦсА на синтез цитокинов.

Кроме того, при изучении аналогов ЦсА было показано, что, хотя связывание с циклофилином является необходимым условием для развития иммунных эффектов, прямая корреляция между циклофилинсвязывающей активностью и иммуносупрессивным действием отсутствует. Недавно было установлено, что ЦсА влияет на функциональную активность нескольких ядерных белков (NF-AT, АР-3, NF-kB), принимающих участие в регуляции транскрипции генов, в том числе гена ИЛ-2. При этом NF-AT (nuclear factor of activated T lymphocytes) локализуется преимущественно в Т-клетках, что позволяет частично объяснить причины влияния ЦсА именно на эту субпопуляцию лимфоцитов.

Примечательно, что иммунные эффекты ряда недавно открытых иммуномодуляторов, структурно не связанных с ЦсА (FK-506, рапамицин), также опосредуются через взаимодействие с некоторыми ядерными белками. Некоторые из них, так называемые FK белки, также проявляют ротамазную активность и наряду с циклофилинами составляют семейство высокоаффинных связывающих белков, получивших название иммунофилинов, или макрофилинов (S. L. Chrieber, 1991). В настоящее время клонировано 4 циклоспоринсвязывающих белка и 4 FK-506 белка и установлено их присутствие практически во всех тканях.

Имеются данные о том, что ЦсА и FK-506 связываются с каталитической субъединицей серин/треонин фосфатазы (кальцинейрин), которая функционирует как Са2+ и кальмодулинзависимый комплекс. Это подтверждает мнение о том, что в основе действия этих препаратов может лежать подавление кальцийзависимой активации и пролиферации Т-лимфоцитов.

Наконец, совсем недавно появились сообщения о том, что циклофилины могут не только выступать в роли внутриклеточных иммунорегуляторных белков, но и секретироваться различными клетками, включая макрофаги, и проявлять цитокиноподобную активность. При этом оказалось, что циклофилины имеют определенное функциональное и структурное сходство с ИЛ-8, Специфическое связывание ЦсА с ИЛ-8 может являться одним из возможных механизмов противовоспалительного действия этого препарата.

Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+T-(хелперы) лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа. При этом высокая эффективность и низкая токсичность ЦсА определяются его способностью селективно блокировать ранние этапы кальцийзависимой Т-клеточной активации, опосредуемой ТКР-комплексом, и тем самым прерывать процесс трансдукции активационного сигнала, не влияя на более поздние этапы дифференцировки клеток. Установлено, что ЦсА селективно ингибирует экспрессию генов (с-myc, srs), принимающих участие в ранней активации Т-лимфоцитов, и транскрипцию иРНК некоторых цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФ-у.

Важная точка приложения ЦсА — частичное блокирование экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах. Все это вместе взятое приводит к замедлению пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов, опосредуемому паракринными и аутокринными эффектами этих цитокинов. Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+ Т-лимфоцитами в свою очередь ведет к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной системы, принимающих участие в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитирующих клеток и других АПК, тучных клеток, эозинофилов, ЕК-клеток (A. W. Thompson и J. I. Duncan, 1989).

Более того имеются данные, свидетельствующие о способности ЦсА напрямую подавлять активацию В-лимфоцитов, ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, синтез ФНО-а и в меньшей степени ИЛ-1 и, наконец, подавлять экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах АПК. Последнее, вероятно, в большей степени связано с влиянием ЦсА на синтез ИФ-у, ИЛ-4 и ФНО, чем с прямым действием препарата на клеточные мембраны (A. W. Thompson, 1992).

Тактика лечения

Предполагаeтся, что схема применения ЦсА, недавно разработанная для псориаза, подходит и для лечения других аутоиммунных заболеваний.

Рекомендации по лечению больных ЦсА (по G. S. Panayi и P. Tugwell, 1994):
1. Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек, тяжелой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями.
2. Перед началом лечения необходимо провести детальное клиническое и лабораторное обследование: определение уровня билирубина, печеночных ферментов, калия и магния, мочевой кислоты, липидного профиля в сыворотке, общий анализ мочи.
3. Начинать лечение следует с дозы не более 3 мг/кг/день, в 2 приема.
4. Затем дозу увеличивают до оптимальной по 0.5-1.0мг/кг/день в зависимости от эффективности (оценивается через 6 — 12 нед.) и переносимости. Максимальная доза не должна превышать 5мг/кг день.
5. Оценивать АД и уровень сывороточного креатинина (установить базовый уровень по данным не менее чем 2 определений до лечения) каждые 2 нед. в первые 3 мес. терапии, затем каждые 4 нед.
6. При увеличении уровня креатинина более чем на 30% уменьшить дозу препарата на 0.5-1.0 мг/кг/день в течение 1 мес.
7. При снижении уровня креатинина на 30% продолжить лечение препаратом. При сохранении 30% увеличения концентрации креатинина прекратить лечение. При снижении содержания креатинина на 10% по сравнению с базальным уровнем возобновить лечение.
8. По возможности следует избегать сочетания с препаратами, влияющими на концентрацию ЦсА в крови.

Установлено, что наиболее низкая концентрация ЦсА в крови, при которой наблюдается терапевтический эффект препарата, составляет 100 нг/л, а нефротоксическая концентрация — 250 нг/л. Промежуток между этими концентрациями препарата в плазме крови определяется как "терапевтическое окно"; при этом оптимальное содержание ЦсА в плазме составляет около 200 нг/л. В то же время значительные индивидуальные колебания фармакологической чувствительности к ЦсА и его взаимодействие с различными лекарственными препаратами иногда затрудняют ведение больных.

Среди препаратов, которые широко используются при лечении ревматических заболеваний, клинически значимые лекарственные взаимодействия могут наблюдаться при приеме ГК (особенно в высоких дозах), антагонистов кальция (дилтиазем, верапамил), метаклопрамида, эритромицина, назначение которых может приводить к увеличению концентрации ЦсА в крови. На фоне лечения ЦсА следует избегать приема препаратов, которые могут вызывать нарушение функции почек, таких, как гентамицин и некоторые другие антибиотики, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, триметоприм/сульфаметаксозол.

Е.Л. Насонов

Опубликовал Константин Моканов

medbe.ru

инструкция. Глазные капли с циклоспорином

В природе существуют вещества, способные подавлять клеточный и гуморальный иммунитет в животном организме, осуществляемый T-лимфоцитами. Это позволило успешно проводить пересадку органов и лечить заболевания, связанные с нарушениями иммунной системы. Одним из таких природных соединений является циклоспорин.

Описание

Открытие данного вещества связано с изучением грибковых штаммов Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Синтезированные ими биологически активные вещества, такие как циклоспорин А и С, проявляют иммунологическую активность в отношении лимфоцитарных клеток крови. Эту особенность впервые открыли в 1972 году ученые из швейцарской лаборатории компании «Сандоз». Было установлено, что по химической структуре циклоспорин является нейтральным липофильным циклическим эндекапептидом с выраженным специфическим иммуносупрессивным действием.

Препараты на его основе оказывают избирательное действие в отношении T-лимфоцитов, подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Циклоспорин в крови ингибирует выработку лимфокинов, что снижает лимфоцитарную активность, однако не оказывает влияния на процесс кроветворения и работу фагоцитов, что говорит о селективном действии данного соединения в организме.

Лекарственные формы

Обязательно должна прилагаться в комплекте с медикаментами, содержащими циклоспорин, инструкция по применению. Кроме прочего, она включает информацию о форме выпуска лекарства. Препараты с этим веществом выпускают в виде:

  • мягких капсул с дозировкой 25, 50 и 100 миллиграммов;
  • спиртового раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;
  • масляного раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;
  • концентрата для изготовления раствора для инфузионного введения с 50 и 650 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре;
  • глазных капель с 500 микрограммами циклоспорина в одном миллилитре.

В зависимости от лекарственной формы применение будет разным: для внутреннего приема, для инъекций, для местного применения.

Считается, что по скорости всасывания активного компонента, времени накопления наивысшей концентрации в крови капсулы и раствор для внутреннего приема считаются эквивалентными.

Препарат «Циклоспорин»: аналоги

На фармацевтическом рынке имеется ряд лекарственных средств, выпускаемых в одинаковой фармацевтической форме и оказывающих практически одинаковое действие. Активным веществом у них является циклоспорин. Инструкция по применению синонимы иммунодепрессоров рассматривает как взаимозаменяемые лекарственные средства для подавления иммунных реакций.

Среди капсулированных медикаментов в мягкой желатиновой оболочке и жидких растворов оригинальным является препарат «Сандиммун Неорал» производства швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Остальные лекарственные средства считаются воспроизведенными по подобию впервые созданной композиции с веществом циклоспорин. Аналоги, такие как препараты «Циклоспорин Гексал», «Экорал», «Циклопрен», «Циклоспорин А», выпускают в виде капсул или раствора для внутреннего приема или инъекций.

Основное их назначение - уменьшение отторжения при трансплантации внутренних органов или костного мозга. Лечат ими также аутоиммунные заболевания, о чем свидетельствует приложенная к препарату «Циклоспорин» инструкция по применению. Аналоги обладают такими же характеристиками и показаниями к использованию.

Механизм действия препарата «Циклоспорин А»

В основе действия всех иммунодепрессивных лекарств лежит избирательное влияние на Т-лимфоциты. Не исключение и препарат «Циклоспорин А». Инструкция подробно освещает основные фармакодинамические механизмы воздействия активного компонента, который соединяется с рецепторными образованиями внутри клеток. Происходит уменьшение выработки интерлейкинов и интерферона, снижается экспрессия рецепторов к ИЛ-2.

Медикамент "Циклоспорин А" снижает выработку антител, направленных на собственные клетки и ткани организма, которые они считают чужеродными и разрушают. Эта особенность позволяет снизить иммунологические нарушения и уменьшить активность аутоиммунных заболеваний.

Велика эффективность "Циклоспорина А" в отношении аллотрансплантата. Причиной отторжения пересаженных тканей и органов является активация иммунитета, созданного Т-клетками. Именно они активно начинают продуцироваться под действием трансплантационных антигенов и воздействовать на клетки трансплантата, приводя к их гибели.

Действие иммунодепрессора приводит к блокировке звена Т-клеток и ингибированию Т-лимфоцитов, возникающих при иммунных реакциях. Следовательно, эффективность препарата «Циклоспорин А» (инструкция свидетельствует об этом) достигается только после подавления антигенов трансплантата. Посредством разрушения взаимосвязи антигена с антителом предупреждается некроз клеток пересаженных органов.

Для чего применяют

Показания для использования препарата «Циклоспорин» инструкция по применению разделяет на две категории.

К первой относят трансплантацию или пересадку донорских тканей и органов. Медикамент используется для профилактики отторжения подсаженного органа или ткани. Обычно в качестве трансплантатов используют кожу, сердце, костный мозг, легкие, печень, почку, поджелудочную железу. Возможно применение препарата для устранения отторжения при использовании других иммуносупрессоров. Ко второй категории относятся аутоиммунные болезни в тяжелой форме. Также средство назначают при малой эффективности других препаратов.

При каких заболеваниях проводится лечение лекарством «Циклоспорин»? Инструкция по применению в числе показаний выделяет острые формы атопического дерматита и нейродермита, проявления псориаза, ревматоидного артрита, при котором поражаются и воспаляются мелкие суставы. Возможно применение при увеите в среднем и заднем участках глаза, когда воспаляются сосудистая оболочка и сетчатка, и нефротическом синдроме гормонозависимой и гормоноустойчивой природы.

Правила приема

Лечение препаратом рекомендуется проводить только под врачебным наблюдением в условиях стационара. Обычно используют внутреннее применение или капельное внутривенное введение, хотя предпочтение отдается приему внутрь раствора или капсул.

Посуда, применяемая для приготовления раствора для внутривенных инъекций, должна быть из стекла, а не из поливинилхлорида, чтобы не было реакции с касторовым маслом.

Для разведения концентрата используется физиологический 0,9-процентный раствор натрия хлорида или 5-процентный раствор глюкозы. Практикуется разведение в пропорциях от 1:20 до 1:100, в зависимости от назначения. Вводится препарат медленно, от двух до шести часов.

Перед пересадкой органов или тканей заранее вводится раствор циклоспорина, примерно за четыре-десять часов. Для предупреждения проявлений аллергии параллельно назначаются противоаллергическое лечение и другие иммунодепрессанты. После двух недель внутривенного введения препарата переходят на пероральное применение. Суточная доза, назначенная врачом, принимается за два раза через двенадцать часов.

Капсулы пьют целыми, не вскрывая оболочки, запивают водой. Препарат в жидкой форме перед употреблением внутрь разбавляют водой для питья в стеклянном стакане. В инструкции подробно описано, как нужно распаковывать упаковку и как набирать раствор градуированным шприцом из стеклянного флакона, чтобы правильно отобрать нужное количество препарата. После употребления раствора ополаскивают емкость водой и выпивают эту жидкость, чтобы не было потерь дозы.

Противопоказан одновременный прием лекарства и грейпфрутового сока, который снижает действие препарата, также во время лечения запрещена вакцинация живыми и ослабленными сыворотками от краснухи, полиомиелита, кори, паротита.

Дозировка

При трансплантации взрослым прием начинают с суточной дозы 10-14 миллиграммов на один килограмм веса. По истечении семи-четырнадцати дней лечения измеряется концентрация циклоспорина в крови. На нее влияют скорость всасывания и превращения в организме. Этот показатель важно контролировать, чтобы предотвратить побочные эффекты и исключить негативное взаимодействие с другими лекарствами. После этого суточная доза данного препарата снижается до 3-6 миллиграммов на один килограмм веса, она делится на два использования. Терапевтическое содержание циклоспорина в плазме при этом колеблется в пределах от 110 до 410 нанограммов на один миллилитр.

После пересадки почек прием медикамента в дозе меньше трех-четырех мг на килограмм веса может спровоцировать отторжение органа.

Пересадка костного мозга требует использовать сочетание циклоспорина и метотрексата. За пару дней до начала пересадки пациенту начинают вводить в сутки внутривенно от 2,5 до 5 миллиграммов вещества на килограмм веса.

После перехода на лечение капсулами начинают с суточной дозы в 12,5 миллиграммов на один килограмм веса, которую принимают за два раза. Терапия таким количеством препарата длится от трех до шести месяцев. Постепенно нужно снижать дозировку до завершения лечебного периода.

Для устранения острого состояния используют вначале суточную дозировку препарата от 12,5 до 15 миллиграммов на один килограмм веса (принимают в два подхода). Спустя пятьдесят суток проводят снижение дозировки на пять процентов за неделю, а через пять месяцев заканчивают прием препарата. В случае повторной реакции проводится дополнительное лечение медикаментом «Циклоспорин». Инструкция по применению, отзывы содержат информацию о приживаемости пересаженных органов (сердце, печень). По статистике за один год она достигает восьмидесяти процентов.

Лечение аутоиммунных болезней требует особого подхода к выбору дозы для каждого заболевания.

Посредством приема препарата «Циклоспорин» инструкция по применению рекомендует проводить терапию тяжелого увеита. Начинать надо с суточной дозы 5-10 миллиграммов на один килограмм веса и придерживаться ее до снижения воспалительного процесса и нормализации зрительной функции. Курс лечения составляет от трех до шестнадцати месяцев. При тяжелых поражениях возможно сочетание с преднизолоном в дозе от 200 до 600 микрограммов на один килограмм веса пациента.

При тяжелой форме псориаза суточная доза составляет 2,5 миллиграмма на один килограмм веса, прием осуществляется в два подхода. Дозировку повышают на 1 миллиграмм на один килограмм веса, но не более 5 миллиграммов на килограмм, если спустя тридцать дней после начала терапии нет улучшений. Прием отменяют спустя шесть недель, если лечение малоэффективно.

Нефротический синдром с нормальной почечной функцией у взрослых лечат, используя дозировку препарата до 6 миллиграммов на килограмм веса, у детей - до 5 миллиграммов на один килограмм веса. Если нарушена функция почек, дозировка - не более 2,5 миллиграммов на один килограмм веса.

В ходе лечения препаратом проводится мониторинг содержания циклоспорина в плазме крови. Для терапевтической эффективности необходима его концентрация в крови в количестве 60-160 нанограммов на один миллилитр.

В течение первых трех месяцев обязательным должен быть контроль уровня креатинина в сыворотке крови, так как повышение этого показателя может сигнализировать о начале отторжения пересаженного органа или о поражении почек. Для людей, у которых почки работают нормально, анализ проводят через каждые четырнадцать дней, если имеются нарушения, показатель креатинина измеряется через каждые семь дней. При концентрации этого показателя выше 200 мкмоль на литр для взрослых и выше 140 мкмоль на литр для детей проводят отмену препарата.

Из-за возможного токсического воздействия лекарства осуществляют периодический мониторинг содержания билирубина, мочевины, амилазы, ионов магния и калия в крови, определяют активность печеночных ферментов.

Ревматоидный артрит в тяжелой форме в течение первых полутора месяцев лечат препаратом "Циклоспорин" в суточной дозировке 2,5 миллиграмма на один килограмм веса, при последующей терапии суточная доза не должна превышать 4 миллиграммов на килограмм веса. При плохой переносимости медикамента можно снизить его количество до минимально эффективной дозы. Возможно сочетание препарата «Циклоспорин» с небольшим количеством глюкокортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств.

Тяжелые формы атопического дерматита лечат путем приема в сутки лекарства в дозе 2,5 миллиграмма на килограмм веса. В случае отсутствия эффекта спустя четырнадцать дней назначают максимальную суточную дозировку - 5 миллиграммов на один килограмм веса. Если же наблюдается улучшение состояния, рекомендуется постепенное снижение дозы медикамента.

Как используется для глаз циклоспорин? Глазные капли

Иммунодепрессивные средства нашли применение и в офтальмологии для лечения сухого кератоконъюнктивита. Для этих целей используется и циклоспорин. Глазные капли с его содержанием (0,05 процентов) выпускаются под торговым названием «Рестасис».

Данное средство относится к группе медикаментов, используемых для защиты и увлажнения роговицы глаза. Выпускается препарат в однодозовых флаконах по 0,4 миллиграмма с содержанием в одном миллилитре раствора 500 мкг действующего вещества.

Какое фармакотерапевтическое действие проявляет циклоспорин? Капли глазные производят противовоспалительный, иммуномодулирующий эффект, угнетают выработку слезного секрета во время сухого кератоконъюнктивита.

Как использовать препарат «Рестасис»

Местно используется средство "Рестасис", содержащее циклоспорин. Инструкция по применению глазные капли рекомендует сначала взболтать во флаконе, чтобы получилась однородная непрозрачная белая эмульсия. Только после этого можно приступать к закапыванию капель в конъюнктивальный мешок больного глаза. Такую процедуру проводят два раза в день, через каждые двенадцать часов. При применении лекарства не следует касаться краем флакончика слизистой глаза, чтобы не допустить попадания инфекции в раствор. Важно помнить, что воспользоваться препаратом нужно сразу после раскрытия флакончика, оставшийся раствор уже не применяют, его утилизируют.

Не осуществляют лечение препаратом «Рестасис» при ношении контактных линз. Их снимают перед использованием раствора, а вновь вставить можно уже спустя пятнадцать минут.

Применение для животных циклоспорина

В настоящее время данное иммуносупрессивное средство применяется еще и для лечения аутоиммунных заболеваний у собак и других животных.

Изначально только для людей использовали циклоспорин. "Сандиммун" – масляный раствор, содержащий данное вещество, при применении разными пациентами вызывал разную концентрацию активного компонента в плазме.

Затем была создана более современная форма - ультрамикронизированный циклоспорин («Неорал»). Он обуславливал формирование микроэмульсии во время взаимодействия с жидкостью. Это привело к улучшению абсорбции и биодоступности лекарственного средства в отличие от масляного раствора, который не рекомендуется использовать для животных.

Создателем ветеринарной формы препарата считают компанию «Новартис». Лицензированный медикамент был выпущен в 2003 году под названием «Атопика», он предназначен для терапии атопического дерматита у животных. До этого времени неофициально иммунодепрессанты применяли при пересадке почек кошкам и собакам для устранения симптомов воспалительных процессов.

Признаки атопического дерматита обычно проявляются у молодых собак и кошек в возрасте от шести месяцев до трех лет. Это хроническое заболевание, характеризующееся периодическими рецидивами. Оно требует лечения в течение всей жизни препаратом, содержащим циклоспорин. Инструкция по применению для животных средства "Атопика" указывает на возможность использования его длительный период эффективно и безопасно.

При одновременном приеме пищи и медикамента возможны изменения в абсорбции, поэтому рекомендуется принимать данное средство за два часа после или до еды.

Среди нежелательных последствий от использования препарата наиболее часто встречаются нарушения в работе пищеварительной системы, однако проявляются они в легкой форме. Другими побочными явлениями являются признаки гипертрихоза, гиперплазии десен и гиперпластического дерматита. При снижении дозирования препарата происходит их постепенное исчезновение.

Прием циклоспорина снижает рост и развитие возбудителей стафилококковых инфекций и малассезиозного дерматита, в терапевтической дозе не вызывает почечную недостаточность, гипертонию, формирование новообразований. Все эти факты говорят о низком уровне риска осложнений во время длительного лечения атопического дерматита у собак.

fb.ru

ЦИКЛОСПОРИН: аналоги, дженерики, синонимы, дешевые аналоги

ЦИКЛОСПОРИН: аналоги, дженерики, синонимы, дешевые аналоги - Medcentre.com.ua

от 274 грн

Препарат Сандиммун является иммуносупрессивным лекарственным средством, которое предназначено к применению при трансплантации органов в случае риска отторжения трансплантата.

от 527 грн

Иммунодепрессивное действие циклоспорина заключается в его способности блокировать раннюю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез цитокинов, особенно интерлейкина (ИЛ)-2 или активацию их генов на уровне транскрипции

от 1200 грн

Препарат Адваграф применяется для предупреждения и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

от 2003 грн

Препарат Такролимус-Тева является иммунодепрессантом, применяется для профилактики отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца, также лечении отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим иммуносупрессивным препаратам.

от 110 грн

Арава оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Препарат Арава уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

от 5000 грн

Препарат Симпони (Simponi) улучшает функционирование суставов и качество жизни пациентов, отмечено статистически значимое улучшение работоспособности и снижения утомляемости при артритах, спондилите.

от 2500 грн

Актемра - эффективный лекарственный препарат, использующийся в лечении ревматоидного артрита, предназначен для лечения ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии.

от 3750 грн

Препарат Хумира, активным компонентом которого является адалимумаб улучшает функционирование суставного аппарата при ревматоидном поражении суставов, очищает кожу от воспалительных псориатических бляшек. Препарат Профеталь оказывает антиэстрогенный эффект, имеет иммуносупрессорное действие, Его применение может снижать необходимые дозы глюкокортикоидов, химиотерапевтических средств путем увеличения их биодоступности.

от 34000 грн

Препарат Стелара - лекарственное средство для лечения бляшечного псориаза, псориатического артрита для детей и взрослых. Выпускается в форме раствора для подкожного введения.

от 420 грн

Азатиоприн - иммунодепрессивный препарат, блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей, обладает более выраженным иммунодепрессивным действием при меньшей цитостатической активности.

от 47 грн

Препарат Ремикейд - селективный иммунодепрессант, который применяется для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, псориаза.

от 19280 грн

Препарат Абаджио - иммуномодулирующий лекарственное средство с противовоспалительным действием для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

от 250 грн

Препарат Имуран является иммунодепресантом, применяется для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

от 21800 грн

Препарат Ревлимид применяется для лечения (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

от 352 грн

Препарат Сандиммун Неорал - иммунодепрессивное средство, применяется для профилактики препятствия РТПХ и отторжения трансплантата, применяется у больных, получавших до этого терапию другими иммуносупрессорами.

от 37000 грн

Препарат Эсбриет является иммунодепрессивным лекарственным средством, предназначен к применению для лечения идиопатического легочного фиброза у взрослых.

от 1200 грн

Препарат Элафра - противоревматическое лекарственное средство, выпускается в таблетках дозировкой 10 и 20 мг, применяется в лечении активной формы ревматоидного артрита.

от 2683 грн

Препарат Тимодепрессин - высокоэффективный иммунодепрессант нового поколения, который применяемых для иммунокоррекции, обладает широким терапевтическим интервалом доз

от 430965 грн

Препарат Иларис является иммунодепрессантом, человеческое моноклональное антитело с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-l?, нейтрализуя таким образом его биологическое действие.

от 109 грн

Препарат Метилпреднизолон - противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое, глюкокортикоидное лекарственное средство.

от 53 грн

Препарат Плаквенил - иммунодепрессант, противомалярийное, противовоспалительное средство, применяется в лечении ревматоидного артрита, для профилактики и лечения острых приступов малярии.

от 264 грн

Препарат Кеналог имеет широкий спектр применения в лечении заболеваний различного происхождения, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

от 500 грн

Препарат Энбрел является иммунодепрессивным лекарственным средством, которое предназначено к применению для лечения ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 2-17 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата, хронического псориаза тяжелой степени выраженности.

от 750 грн

Препарат Селлсепт - это иммунодепрессант, предназначен к применению в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами: профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки, сердца, печени.

от 895 грн

Програф иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FКВР 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

ЦИКЛОСПОРИН отзывы

САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАВРЕДИТЬ ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ

www.medcentre.com.ua

Цефалоспорины — Википедия

Общая структура цефалоспоринов

Цефалоспорины (англ. cephalosporins) — это класс β-лактамных антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам — ферментам, вырабатываемым микроорганизмами. Как оказалось, первые антибиотики — цефалоспорины, имея высокую антибактериальную активность, полной устойчивостью к β-лактамазам не обладают. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они разрушаются хромосомными лактамазами, которые вырабатываются грамотрицательными бактериями. Для повышения устойчивости цефалоспоринов, расширения спектра антимикробного действия, улучшения фармакокинетических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные. Созданы также комбинированные препараты, содержащие цефалоспорины в сочетании с ингибиторами разрушающих их ферментов (напр. Сульперазон).

Точка приложения и механизм действия[править | править код]

Цефалоспорины проявляют бактерицидное действие. Механизм этого действия связан с повреждением клеточной стенки бактерий[1] (подавление синтеза пептидогликанового слоя), находящихся в стадии размножения, и высвобождением аутолитических ферментов, что приводит к их гибели.

Другие механизмы действия: сидерофоры (Cefiderocol).

Цефалоспорины были впервые выделены из культур Cephalosporium acremonium в 1948 году итальянским ученым Джузеппе Бротзу,[2] который заметил, что культуры продуцировали вещества, эффективно уничтожавшие Salmonella typhi, возбудителя тифа, которая имела активный фермент бета-лактамазу. Исследователи из университета Оксфорда выделили цефалоспорин C. Первый антибиотик из группы цефалоспоринов — цефалотин был получен Илаем Лилли в 1964 году.

Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к β-лактамазам цефалоспорины делят в настоящее время на 5 групп:

I поколение II поколение III поколение IV поколение V поколение[3][4][5]
цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефазолин, цефалексин, цефадроксил цефуроксим, цефаклор, цефамандол, цефотиам, цефсулодин, цефокситин цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтибутен, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим, цефодизим, цефетамет цефпиром, цефепим цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан
  1. Также существует классификация цефалоспоринов по методу их введения в организм (энтеральное и парентеральное), основанная на степени их всасывания в организме, скорости развития эффекта, длительности эффекта, метаболизму и элиминации, что следует учитывать при применении конкретного препарата.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается цефуроксим, цефалексин (90 % принятой дозы) и цефиксим (40-50% принятой дозы[6]). Остальные цефалоспорины не только не всасываются, но сильно раздражают слизистые оболочки. Абсорбция цефалексина происходит быстро; максимальная концентрация в крови грудных детей возникает через 30 мин, а у более старших — через 1…2 ч, но она (концентрация) меньше, чем после парентерального введения. Поэтому пероральная доза должна быть в 2 — 3 раза выше обычной. При внутримышечном введении цефалоспоринов максимальная их концентрация в плазме крови возникает через 30…60 мин, у грудных детей — через 30 мин, иногда раньше.

В плазме крови все они связаны с белками крови, но в разной степени: цефалексин — на 10…17 %, цефалоридин — 10…30 % (при низкой концентрации в крови — до 60 %), цефуроксим — 33…41 %, цефотаксим — 27… 60 %, цефамандол — 70…80 % и цефазолин — 70…90 %. В разные ткани они проникают неодинаково. Цефалоспорины 1-го и 2-го поколений мало проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому их не рекомендуют назначать при подозрении на начинающийся менингит или при тяжелых инфекциях, способных привести к его возникновению.

Есть сообщения о возникновении вторичных менингитов при лечении детей этими цефалоспоринами. Элиминируют они в основном через почки, преимущественно путём клубочковой фильтрации, но отчасти и канальцевой секрецией. Скорость этого процесса у разных препаратов различна.

При ухудшении функции почек, регистрируемой по снижению клиренса креатинина, отмечаются задержка выведения цефалоспоринов, удлинение их t1/2: у цефалоридина до 20…24 ч, у цефалотина — до 5,5 ч, у цефалексина — до 5,3 ч, у цефазолина — до 18…36 ч, у цефамандола — до 11 ч. у цефотаксима — до 2,6 ч. При повторном введении возможна их кумуляция, что приводит к увеличению концентрации препарата в плазме крови и в тканях и повышению его токсичности. По этому больным со сниженным клиренсом креатинина необходимо вводить препараты реже и в меньших дозах.

Около 10 % пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам и карбапенемам чувствительны и к цефалоспоринам, что было впервые показано в 1975 году.[7] При назначении цефалоспоринов необходимо учитывать возможность развития побочных явлений (аллергические реакции, нарушение функции почек и др.). Частота аллергических реакций, однако, меньше чем при применении пенициллинов. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов больным, у которых в анамнезе отмечены реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам.

При внутривенном введении больших доз цефалоспоринов, особенно при повторных инъекциях, могут наблюдаться преходящая гипертермия, приступообразный кашель, миалгии.

В современной литературе приводятся сообщения о нарушениях кроветворения при введении «новейших» цефалоспоринов; отдельные случаи кровоточивости связывают с подавлением цефалоспоринами роста микрофлоры, ответственной за выработку витамина К. К числу «гематологических» осложнений относят также субклинический гемолиз.

Несовместимы с алкоголем — при совместном применении происходит ингибирование альдегиддегидрогеназы с последующим антабусным эффектом.

Все цефалоспорины противопоказаны при выраженной аллергии к любому препарату этой группы. Осторожность необходима при назначении их больным с нарушением функции печени и почек.

  1. Сидоренко С.В., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии: Группа цефалоспоринов (неопр.). НИИАХ СГМА. Дата обращения 26 февраля 2012. Архивировано 7 июня 2012 года.
  2. ↑ Podolsky, M. Lawrence (1998) Cures Out of Chaos: How Unexpected Discoveries Led to Breakthroughs in Medicine and Health, Harwood Academic Publishers
  3. Kollef M. H. New antimicrobial agents for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (англ.) // Crit Care Resusc : journal. — 2009. — December (vol. 11, no. 4). — P. 282—286. — PMID 20001879.
  4. Widmer A. F. Ceftobiprole: a new option for treatment of skin and soft-tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (англ.) // Clin. Infect. Dis. (англ.)русск. : journal. — 2008. — March (vol. 46, no. 5). — P. 656—658. — doi:10.1086/526528. — PMID 18225983.
  5. Kosinski M. A., Joseph W. S. Update on the treatment of diabetic foot infections (англ.) // Clin Podiatr Med Surg : journal. — 2007. — July (vol. 24, no. 3). — P. 383—396. — doi:10.1016/j.cpm.2007.03.009. — PMID 17613382.
  6. ↑ Цефиксим - официальная инструкция по применению, аналоги (рус.), medi.ru. Дата обращения 17 ноября 2018.
  7. Dash C. H. Penicillin allergy and the cephalosporins (англ.) // J. Antimicrob. Chemother. (англ.)русск. : journal. — 1975. — Vol. 1, no. 3 Suppl. — P. 107—118. — PMID 1201975.

ru.wikipedia.org

Циклоспорин А. Побочные эффекты

По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦсА в целом дает меньше как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь в отношении развития инфекционных осложнений и злокачественных новообразований (P. T. Kurki, 1992).

В то же время на фоне лечения ЦсА наблюдается развитие некоторых специфических осложнений, наиболее тяжелым из которых является поражение почек.

Поражение почек

ЦсА проявляет так называемую функциональную нефротоксичность, приводящую к увеличению концентрации креатинина и мочевины. Она связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков, ведущей к снижению почечного кровотока, четко коррелирует с дозой препарата и обычно не сопровождается явными морфологическими нарушениями. У больных аутоиммунными заболеваниями, получающих ЦсА в дозе не более 5 мг/кг/день, нарушение функции почек, как правило, обратимо.

Однако иногда при гистологическом исследовании почек обнаруживается так называемая изометрическая вакуолизация проксимальных канальцев, а при длительном лечении (6-12 мес.) — интерстициальный фиброз и/или васкулопатия, затрагивающая мелкие артерии. Эти изменения также обычно частично обратимы, но в ряде случаев ведут к развитию хронической почечной недостаточности.

Артериальная гипертензия

ЦсА вызывает зависимое от дозы повышение диастолического АД в среднем на 2-3 мм рт.ст. при дозе 2.5 мг/кг/день и на 5 мм рт.ст. при дозе 5 мг/кг/день. АГ развивается у 5-15% больных, ее частота не существенно различается у больных, получавших ЦсА по 2-3 мг/кг/день и по 5 мг/кг/день. Обычно АД повышается в течение первых недель лечения ЦсА, чаще у больных, страдающих заболеваниями, которые сами предрасполагают к развитию АГ. После отмены препарата АД, как правило, быстро нормализуется.

Хотя ЦсА и не рекомендуется назначать больным с длительной неконтролируемой АГ, ее развитие не является абсолютным противопоказанием к использованию ЦсА и отмене препарата, так как АД может нормализоваться на фоне гипотензивной терапии и при снижении дозы ЦсА. Препаратами выбора при лечении АГ являются антагонисты кальция, такие, как нифедипин или исрадипин, которые в отличие от дилтиазема и верапамила существенно не влияют на фармакокинетику ЦсА.

Злокачественные новообразования

При пересадке почки частота лимфопролиферативных заболеваний у больных, леченных ЦсА, составляет 0.4%, в то время как частота других типов злокачественных новообразований (например, аденокарцином) не увеличивается. Среди 3700 больных различными аутоиммунными заболеваниями, получавших ЦсА, развитие лимфом описано в 5 случаях (3 случая, вероятно, не связаны с ЦсА). Таким образом, частота лимфопролиферативных опухолей при аутоиммунных заболеваниях, леченных ЦсА, очень низкая и колеблется от 0.14 (5 случаев) до 0.05 (3 случая). Имеются данные о том, что отмена ЦсА приводит к обратному развитию опухоли.

Другие побочные реакции

К другим побочным реакциям относят гипертрихоз, гиперплазию слизистой полости рта, парестезии, тремор, желудочно-кишечные расстройства, умеренную гипербилирубинемию, анемию. Обычно они развиваются через несколько дней после начала лечения ЦсА и затем исчезают, несмотря на продолжение лечения или после отмены ЦсА.

Инфекционные осложнения развиваются очень редко. Частота инфекций у больных, длительно леченных ЦсА, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо.

Не связанные с поражением почек побочные реакции являются причиной отмены ЦсА у 3-4% больных псориазом и с нефротическим синдромом и у 21%— PA, главным образом в связи желудочно-кишечными расстройствами.

FK-506

FK-506 (Tacrolimus; Fujisawa Pharm.) — природный иммуносупрессивный агент, относящийся к макролидным антибиотикам, изолированный из грибка Streptomyces tsukubaensis, имеющий следующую брутто-формулу: С44Н69NO12хН2О (мол. масса 822 kD).

Механизм действия

Хотя FK-506 отличается по структуре от ЦсА и связывается с другим типом цитоплазматических лигандов (белок с мол, массой 12 kD, относящийся к семейству иммунофилинов), оба препарата проявляют сходную иммуносупрессивную активность, связанную с подавлением кальцийзависимой активации транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 проявляет свою активность в значительно меньших (примерно в 10 раз) концентрациях, чем ЦсА. При введении FK-506 вместе с ЦсА наблюдается аддитивный эффект (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992).

В опытах in vitro было показано, что FK-506 подавляет секрецию или экспрессию иРНК различных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ-у Т-лимфоцитами (J. Anderson и соавт., 1992; M. J. Tocci и соавт., 1989) и ИЛ-1 макрофагами (N. Keicho и соавт., 1991), а также ИЛ-6 синовиоцитами, полученными от больных PA (E. Sugiyama и соавт. 1994). Препарат предотвращает развитие артрита, индуцированного коллагеном типа II у крыс и мышей (C. Arita и соaвт. 1990; N.Inamura и соавт., 1988), и других экспериментально индуцированных аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, увеит и аллергический энцефалит) (Macleod А. М. и Thompson A. W., 1991).


Клиническое применение

В клинических исследованиях было показано, что благодаря способности концентрироваться в печени при ее пересадке препарат обладает более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью, чем ЦсА. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности FK-506 при стероидрезистентном нефротическом синдроме, связанном с очаговым гломерулосклерозом, тяжелом псориазе, увеите, болезни Бехчета, синдроме Когана, инсулинзависимом сахарном диабете.

V. Aldo и соавт. (1994) использовали FK-506 для лечения 7 больных псориатическим артритом, резистентным к МТ. В 5 случаях отмечено клиническое улучшение как кожного, так и суставного процессов. FK-506 в дозе 5-24 мг/день недавно был применен для лечения 5 больных ПМ/ДМ, резистентным к ГК и комбинированной цитотоксической терапии (C. V. Oddis и соавт., 1994). Продолжительность курса составила в среднем 12.8 мес. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, ассоциирующийся с нормализацией уровня КФК и возможностью снизить дозу ГК в среднем с 20 до 4 мг/сут. У 3 из 4 больных с антителами к Jo-1 наблюдалось исчезновение признаков артрита.

Побочные эффекты FK-506 такие же, как и у ЦсА, однако нефротоксичность и способность вызывать гипергликемию выражена у FK-506 в меньшей степени, чем у ЦсА.

Рапамицин

Рапамицин (Sirolimus; Wyeth-Ayerst Res.) — макролид, изолированный Streptomyces hygroscopicus (S. N. Sehgal и niaao.,  1975), подавляющий отторжение трансплантата. Имеет следующую брутто-формулу: C57H79NO73

Механизм действия

Рапамицин по структуре напоминает FK-506 и связывается с тем же самым внутриклеточным белком с мол. массой 12 kD, относящимся к классу иммунофилинов. Несмотря на это, препараты имеют разный механизм действия. В отличие от FK-506 рапамицин подавляет не кальций-зависимые, а посттрансляционные этапы активации Т-лимфоцитов в GI-фазе клеточного цикла (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992) и в отличие от ЦсА и FK-506 не оказывает действия на транскрипцию и секрецию цитокинов, а подавляет зависимую от цитокинов или факторов роста активацию Т-хелперов (В. Е. Brier и соавт., 1990; D. J. Henderson и соавт., 1991), а также рост и дифференцировку некоторых клеток.

Рапамицин является антагонистом FK-506 в отношении иммуносупрессивного действия и проявляет синергическую активность с ЦсА. Имеются данные о том, что рапамицин более эффективно ингибирует пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, чем ЦсА, влияя на те стадии Т-клеточной активации, которые резистентны к ЦсА (B. D. Kahan и соавт., 1991). Предполагается также, что возможной точкой приложения рапамицина является ингибиция фосфорилирования тирозиновых остатков p34cdc2 киназы и p70S6 киназы в S-фазе клеточного цикла (W. G. Morice и соавт., 1993; C. J. Kuo и соавт.,
1992).

Рапамицин подавляет развитие аутоиммунного процесса при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у крыс (модель рассеянного склероза) (R. B. Martel и соавт., 1977) и у NOD (модель сахарного диабета) (W. L. Baeder и соавт., 1992). Кроме того, рапамицин значительно снижает интенсивность клинических и лабораторных проявлений у мышей MRL/MpJ/lpr/lpr (модель СКВ) (L. Warner и соавт., 1994). Имеются данные о том, что рапамицин способен подавлять развитие коллагенового артрита, усиленного введением бактериального суперантигена (J. Zimmerman и соавт., 1994).

Рапамицин может модулировать Т-клеточные, макрофагальные и В-клеточные иммунные реакции, в том числе ингибирует Т-клеточную активацию и пролиферацию, уменьшает количество "double negative" Т-клеток, восстанавливает синтез ИЛ-2, ингибирует синтез IgG В-лимфоцитами и продукцию ИЛ-1. Недавно было показано, что рапамацин подавляет активацию преимущественно Тh3-клеток (N. Ferraresso и соавт., 1994).

Эти данные свидетельствуют о целесообразности испытания препарата при лечении аутоиммунных ревматических заболеваний.

Е.Л. Насонов

Опубликовал Константин Моканов

medbe.ru


Смотрите также