"Старость не защищает от Любви,
но Любовь защищает от старости"

© Коко Шанель

Болезнь фабри что это такое


Болезнь Фабри — Википедия

Боле́знь Фабри́ (болезнь Андерсона—Фабри, англ. Anderson—Fabry disease) — редкое генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования, из группы лизосомных болезней накопления. Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри — X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе накоплено достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным с неполной пенетрантностью у женщин[1]. Данное заболевание вызвано нарушением метаболизма сфинголипидов и обладает широким спектром клинических симптомов[2][3].

Эпоним[править | править код]

Болезнь названа в честь одного из его первооткрывателей — Джона Фабри (1 июня 1860 г. — 29 июня 1930 г.)[4].

Впервые заболевание было описано независимо двумя дерматологами Джоном Фабри (1860—1930) из Германии и Вильямом Андерсоном (1842—1900) из Великобритании[3]:

Распространённость данного заболевания составляет от 1 на 40 000 до 1 на 120 000 живых новорождённых[5]. Таким образом, является одной из наиболее распространённых (после болезни Гоше) лизосомных болезней накопления, встречается во всех расовых группах и возникает с частотой 1 на 117 000 в Австралии, 1 на 476 000 в Нидерландах, 1 на 40 000—60 000 мужчин в США. Более распространено лёгкое, атипичное течение заболевания с наличием признаков поражения одного органа[3]. Обычно (примерно в 95% случаев) больные наследуют дефектный ген от одного из родителей (мужчина - от матери, женщина - от матери или отца), но около 5% случаев связаны с так называемыми мутациями de novo.[6] Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия болезни Фабри.

Клиническая картина болезни Фабри обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на длинном плече Хq22 и кодирующим фермент α-галактозидазу А. Механизм наследования — сцепленный с полом:

  • Мужчины (обладатели одной дефектной Х-хромосомы) с классическим фенотипом болезни Фабри по законам генетики способны передать мутантную хромосому только своим дочерям.
  • Женщины гетерозиготны (имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому). По законам Менделя они передают мутантный ген половине своих потомков. При этом, течение болезни у них отличается умеренно-выраженным характером с более поздним началом, медленным прогрессированием и наличием лёгких клинико-патологических изменений. Тем не менее, рядом исследований продемонстрировано наличие признаков тяжёлого течения болезни и у гетерозиготных женщин. При этом механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются клинические симптомы болезни Фабри, до конца не известен. Наиболее вероятной причиной является неслучайная лайонизация. У большинства таких женщин определяется практически нормальный уровень циркулирующего в крови фермента, а случайный процесс инактивации одной Х-хромосомы подразумевает мозаичность их тканей, которые состоят как из нормальных, так и ферменто-дефицитных клеток[3].

Постоянно пополняющаяся Международная база данных по болезни Фабри содержит информацию примерно о 1200 пациентах. Симптомы болезни нередко проявляются в раннем детстве, однако, ввиду своей неспецифичности, задержка с диагнозом зачастую составляет годы и десятилетия. С возрастом количество симптомов и степень их выраженности обычно увеличивается.

Различают классическую и неклассическую форму болезни Фабри.

Внешний вид больных[править | править код]

Мужчины зачастую обладают характерным фенотипом, напоминающим внешний вид пациентов с акромегалией: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица (с 12—14-летнего возраста)[3].

Боль[править | править код]

Боли необычного характера - один из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри.

Выделяют два основных типа болей:

  • Нейропатическая боль (акропарестезии). Постоянное жжение и покалывание, ощущение дискомфорта. Эти боли обычно затрагивают ступни и ладони.
  • Кризы Фабри. Возникающие время от времени сильные, жгучие боли, возникающие в ступнях или ладонях и иногда распространяющиеся на другие части тела. Эти боли могут быть весьма изнуряющими и продолжаться от нескольких минут до нескольких дней.

Изменения погоды, перегрев тела, стресс, физические упражнения и усталость могут провоцировать усиление боли.

Нарушения потоотделения[править | править код]

Значительная часть больных потеет меньше нормы (гипогидроз) или не потеет вообще (ангидроз). Это может приводить к перегреву тела и непереносимости жары. Предполагается, что причина этого нарушения кроется в повреждении нервов и клеток потовых желез.

Быстрая утомляемость и непереносимость физических нагрузок[править | править код]

Некоторые больные не переносят физических нагрузок, быстро устают, испытывают перегрев даже при умеренных нагрузках. К тому же, физические нагрузки могут провоцировать приступы боли.

Ангиокератомы[править | править код]

Один из самых ранних и заметных признаков болезни Фабри - мелкие, красновато-фиолетовые безболезненные папулы на коже, называемые "ангиокератомы". С возрастом количество ангиокератом у больных увеличивается, также иногда увеличиваются размеры отдельных элементов сыпи (до 10 мм). Наиболее часто ангиокератомы располагаются в области губ, пальцев рук и ног, ано-генитальной области (при достижении половой зрелости). Важно помнить, что наличие ангиокератом - не патогномоничный признак болезни Фабри, а также наблюдается при врожденной геморрагический телеангиэктазии (болезнь Рандю-Вебера-Ослера), болезни Фордайса, болезни Шиндлера (наследственный дефицит лизосомального фермента N–ацетил–альфа–D–галактозаминидазы), фукозидозе и сиалозидозе.

Воронковидная (вихревая) кератопатия[править | править код]

При офтальмологическом осмотре с применением щелевой лампы у больных Фабри нередко выявляются тусклые золотистые вихреобразные отложения субстрата в роговице глаза. На остроту зрения эти отложения, как правило, не влияют. При дифференциальном диагнозе нужно учитывать, что длительное применение амиодарона вызывает такие же изменения в роговице, исчезающие с прекращением приема препарата.

Нарушения функции сердца[править | править код]

Накопление субстрата в клетках сердечно-сосудистой системы приводит к различным нарушениям, являющихся одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Больные жалуются на затруднение дыхания и боли в груди, боли по типу стенокардитических, учащенное сердцебиение. Наиболее часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, аритмии.

Нарушение функции почек[править | править код]

Нарушение функции почек наблюдается у значительной части детей, многих женщин и большинства мужчин с болезнью Фабри и в конечном итоге приводят к терминальной стадии хронической почечной недостаточности у большинства больных мужчин и некоторых женщин. Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Начальные стадии почечной недостаточности остаются практически незамеченными (больной не предъявляет жалоб). В отличие от "классических" нефрологических больных, у больных Фабри обычно нормальное артериальное давление, нормальный или около нормального уровень сывороточного креатинина, "минимальная" протеинурия, что затрудняет оценку степени почечной недостаточности нефрологом, недостаточно опытным в области диагностики и лечения болезни Фабри[7]. Для мониторинга и оценки функции почек всем больным Фабри необходимо по меньшей мере ежегодно проходить серию тестов, включающих измерение белка в моче, креатинина в сыворотке и моче, скорость клубочковой фильтрации и анализ суточной мочи[8].

Мозг и нервная система[править | править код]

Болезнь Фабри имеет много неврологических проявлений. Больные жалуются на головокружение, головные боли. Нарушение мозгового кровообращения вследствие накопления сфинголипидов выливается в транзиторные ишемические атаки, инсульты. Иногда ранний инсульт является первым и единственным симптомом болезни Фабри, что необходимо учитывать при расследовании причин всех ранних инсультов у женщин и мужчин[9]. Ишемия сосудов головного мозга - основной механизм поражения центральной нервной системы при болезни Фабри; характерны ишемические инсульты, преимущественно в вертебробазиллярном бассейне[10].

Слух[править | править код]

Болезнь может влиять на слух. Пациенты могут жаловаться на звон в ушах, а в отдельных случаях наблюдается ухудшение слуха, которое может медленно прогрессировать или появиться внезапно.

Проблемы в психоэмоциональной сфере[править | править код]

Жизнь с тяжелым болевым синдромом зачастую негативно сказывается на душевном состоянии больных. Нередки депрессии, тревожные расстройства. По результатам исследования 2014 года, пациенты мужского пола демонстрируют снижение скорости обработки информации и способностей к целенаправленной деятельности[11].

Диагностика болезни Фабри включает комплексную оценку клинический картины, лабораторные тесты и другие исследования (например, исследование биоптата почки на наличие подоцитов, лизосомы которых заполнены специфическим субстратом, характерным для болезни Фабри).

На МРТ головного мозга могут присутствовать характерные для болезни Фабри признаки: на Т2-изображении может присутствовать гиперинтенсивный сигнал в белом веществе фронтальных и теменных долей. На Т1-взвешенном изображении наблюдается высокий сигнал от серого вещества глубинных структур, особенно заднего бугорка таламуса. Изолированное поражение заднего бугорка таламуса считается патогномоничным для болезни Фабри[12]. Также на МР-картине часты сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии.

На ЭКГ наблюдается гипертрофия левого желудочка, укорочение P-R интервала (на ранних стадиях болезни) и предсердножелудочковая блокада (на более поздних стадиях). На Эхо-КГ: преимущественно концентрическая гипертрофия левого желудочка, а в некоторых случаях - гипертрофия правого желудочка и папиллярной мышцы. На МРТ сердца наблюдается позднее поступление контраста (гадолиний) во внутреннюю стенку левого желудочка[13].

Разрабатываются специальные опросники, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют врачам выявлять пациентов с высокой вероятностью наличия болезни Фабри[14].

Для лабораторной диагностики болезни Фабри применяются следующие исследования:

Определение активности альфа-галактозидазы (энзимодиагностика)[править | править код]

При болезни Фабри активность альфа-галактозидазы в крови у мужчин всегда снижена, а у женщин активность GLA может быть около нижней границы нормы, чуть ниже её или нормальной, из-за чего ферментный анализ для женщин не показателен в отношении наличия/отсутствия болезни Фабри. В качестве материала для исследования используется как жидкая кровь (в пробирке с гепарином или ЭДТА), так и сухие пятна крови. Последние очень удобны для скрининговых исследований (например, неонатального скрининга), так как сухие пятна крови легко получать, хранить и транспортировать. Активность фермента определяют флуориметрическим методом или с помощью MS-MS.

Секвенирование экзонов и приэкзонных участков интронов гена GLA (ДНК-диагностика)[править | править код]

Идентифицировано более четырёхсот мутаций, приводящих к развитию болезни Фабри, большинство из которых являются уникальным для каждой семьи. У больного мужчины мутация выявляется в гемизиготном состоянии, у женщины - в гетерозиготном состоянии. Секвенирование ДНК гена GLA - наиболее точный метод диагностики болезни Фабри, но он не применим для широкомасштабного скрининга, не может быть использован в качестве первичного теста ввиду высокой стоимости (примерно в 5 раз дороже энзимодиагностики). Для женщин предпочтительно проведение ДНК-диагностики, т.к. энзимодиагностика не всегда позволяет выявить болезнь. При подтверждении диагноза и выявлении мутации у пробанда целесообразно обследовать на наличие этой мутации всех родственников пробанда, которые могут нести одну с ним X-хромосому.

Количественное определение сфинголипидов[править | править код]

Относительно новый тест, рекомендованный для использования в комплексной лабораторной диагностике болезни Фабри. Количественное определение глоботриазилсфингозина (Lyso-GB3, Lyso-GL3) более показательно, нежели глоботриазилцерамида (GB3, GL3). Тест позволяет не только разъяснить трудные диагностические случаи болезни, но и определить наиболее вероятную форму болезни (классическая или неклассическая)[15]. Полезен для мониторинга состояния пациента, т.к. показано, что улучшение на фоне патогенетической терапии сопровождается снижением содержания Lyso-GL3 в плазме пациентов[16][17]. В качестве материала для исследования можно использовать не только плазму крови, но и более удобные сухие пятна крови. Определение Lyso-GL3 в сухом пятне крови выполняет лаборатория ARCHIMEDlife (Вена, Австрия)[18].

Диагностика болезни Фабри в России[править | править код]

В России ферментную и генетическую диагностику болезни Фабри выполняют в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН[19] и в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Научного центра здоровья детей[20].

При болезни Фабри применяют симптоматическую терапию (например, для купирования болей могут применяться анальгетики, антиконвульсанты, НСПВП) и этиотропную ферментозаместительную терапию (ФЗТ), которая направлена на снижение выраженности и предотвращение симптомов болезни Фабри. В России зарегистрированы два лекарственных препарата для ФЗТ болезни Фабри: агалсидаза-бета[21] (Фабразим®, Джензайм) и агалсидаза-альфа[22] (Реплагал®, Шайер).

При своевременном доступе к ФЗТ, надлежащем мониторинге болезни и соблюдении врачебных рекомендаций прогноз благоприятный.

Женщины с болезнью Фабри могут иметь детей. Недавнее исследование показало, что некоторые симптомы болезни Фабри могут осложнить течение беременности и послеродовой период (болезненные симптомы со стороны ЖКТ, акропарестезии, протеинурия, головные боли и послеродовая депрессия). Хотя жизнеугрожающих осложнений беременности и родов не было выявлено, было показано статистически значимое увеличение частоты развития гипертензии среди беременных женщин с болезнью Фабри[23].

  1. ↑ Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS (неопр.).
  2. James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology (англ.). — Saunders Elsevier, 2006. — P. 538. — ISBN 0-7216-2921-0.  (англ.)
  3. 1 2 3 4 5 Волгина С. Я. Болезнь Фабри // Практическая медицина (научно-практический медицинский журнал), 2012, 62, 7, 75—79 (неопр.). pmarchive.ru. Дата обращения 29 ноября 2014.
  4. synd/1761 на Who Named It?  (англ.)
  5. Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey (англ.) // European Journal of Clinical Investigation (англ.)русск. : journal. — 2004. — March (vol. 34, no. 3). — P. 236—242. — doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. — PMID 15025684.  (англ.)
  6. Masahisa Kobayashi et al. Frequency of de novo mutations in Japanese patients with Fabry disease (неопр.). ELSEVIR (2014).
  7. David G. Warnock, MD. Fabry Disease: The Nephrologist's Role (неопр.) (3 октября 2012).
  8. ↑ Fabry Disease and the Kidney (неопр.). The Emory Lysosomal Storage Disease Center.
  9. ↑ Stroke in Fabry Disease Frequently Occurs Before Diagnosis and in the Absence of Other Clinical Events (неопр.).
  10. Dr Bruno Di Muzio and Dr Frank Gaillard et al. Fabry disease (неопр.). Radiopaedia.
  11. Sigmundsdottir L. Cognitive and psychological functioning in Fabry disease (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. — 2014. — Ноябрь (т. 29, № 7). — С. 642—650.
  12. David F. Moore et al. Increased Signal Intensity in the Pulvinar on T1-Weighted Images: A Pathognomonic MR Imaging Sign of Fabry Disease (ENG) // AJNR. — 2003. — Т. 24. — С. 1096—1101.
  13. Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Left ventricular hypertrophy in Fabry disease: a practical approach to diagnosis (ENG) // European Heart Journal. — 2012. — 2 июня.
  14. Arning K et al. FabryScan: a screening tool for early detection of Fabry disease (ENG) // J Neurol.. — 2012. — Ноябрь (т. 259(11)). — С. 2393—2400.
  15. Bouwien E Smid et al. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease (ENG) // J Med Genet. — 2015. — Январь.
  16. Brandy Young-Gqamana et al. Migalastat HCl Reduces Globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3) in Fabry Transgenic Mice and in the Plasma of Fabry Patients (ENG) // PLOS One[убрать шаблон]. — Public Library of Science, 2013. — Март (т. 8, № 3).
  17. Mariëlle J. van Breemen et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patients with classic Fabry disease following enzyme replacement therapy (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. — 2010. — С. 70—76.
  18. ↑ First CE-IVD assay for lyso-GL-3 (неопр.) (недоступная ссылка) (28 июля 2015). Дата обращения 26 августа 2015. Архивировано 19 мая 2016 года.
  19. ↑ ЛАБОРАТОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (неопр.).
  20. ↑ Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр здоровья детей" (неопр.).
  21. ↑ Агалсидаза бета (Agalsidase beta): инструкция, применение и формула (неопр.).
  22. ↑ Агалсидаза альфа (Agalsidase alfa): инструкция, применение и формула (неопр.).
  23. Alexandrea Holmes and Dawn Laney. A Retrospective Survey Studying the Impact of Fabry Disease on Pregnancy (ENG) // JIMD. — 2015. — Февраль (т. 21). — С. 57—63.

ru.wikipedia.org

Болезнь Фабри - причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Фабри – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Болезнь Фабри

Причины болезни Фабри

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации – миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенез

Патогенетическая основа болезни – дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена – тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Классификация

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже – к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

  • Классическая. Начинается в детстве и раннем подростничестве. Проявляется полиорганным поражением.
  • Атипичная. Симптомы дебютируют в зрелом возрасте. Часто наблюдается изолированное повреждение одного органа: почек, сердца, мозга. У представителей мужского пола признаки более выраженные.
  • Женская. Данная форма выделяется в англоязычной литературе. Для нее характерно медленно прогрессирующее течение со слабовыраженной симптоматикой, отсутствие ведущего пораженного органа.

Симптомы болезни Фабри

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии – акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру – жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз – снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни – ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

  • Анализ активности альфа-галактозидазы. Исследованию подвергается кровь (лейкоциты), сухие пятна крови, материал биопсии почек, культура кожных фибробластов. У мужчин активность фермента снижена. У женщин могут определяться показатели, соответствующие норме, нижней границе нормы или незначительно сниженные.
  • Количественный анализ сфинголипидов. Выполняется исследование количества глоботриазилсфингозина в плазме крови, сухих пятнах крови. Тест широко применяется при скрининговых обследованиях. Высокие показатели с большой вероятностью указывают на наличие заболевания. Результаты используются не только для подтверждения диагноза, но и для контроля эффективности лечения.
  • Секвенирование ДНК. У больных мужчин мутации диагностируются в гемизиготном наборе, у болеющих женщин или женщин-носителей – в гетерозиготном. Исследуется ген GLA. Обнаружение в его структуре мутационных изменений является самым точным способом диагностики болезни Фабри, особенно в отношении женщин.
  • МРТ головного мозга. На снимках Т2 часто присутствует высокоинтенсивный сигнал в белом веществе теменной и фронтальной коры. На Т1-взвешенном изображении выявляется гиперинтенсивный сигнал в сером веществе глубоких структур. Болезнь характеризуется изолированным поражением заднего бугорка таламуса. Кроме того, выявляются сосудистые мальформации.
  • ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Типична гипертрофия левого желудочка, на раннем этапе заболевания – укорочение интервала P-R, на позднем этапе – предсердно-желудочковая блокада. На МРТ визуализируется позднее попадание контраста на внутреннюю поверхность левого желудочка.

Лечение болезни Фабри

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии – антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Прогноз и профилактика

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин – 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

www.krasotaimedicina.ru

Что такое болезнь Фабри - симптомы, лечение, профилактика и прогноз

Болезнь Фабри (Андерсона-Фарби) относится к тому виду генетических заболеваний, с которыми врачи в своей практике сталкиваются крайне редко.

Из-за мутации гена определённый вид жиров гликосфинголипидов накапливается в клетках организма и вызывает нарушение работы почек, органов зрения, сердца, нервной системы, кожных покровов и т.д. При своевременной диагностике и правильно проведенной заместительной терапии можно приостановить ее развитие и увеличить продолжительность жизни пациента.

Болезнь впервые описана в 1898 г врачами Джон Фабри (Германия) и Вильямом Андерсоном (Великобритания) независимо друг от друга. Она имеет низкую частотность, но отмечается во всех этнических группах. По причине низкой частотности ранняя диагностика затруднена. Самая распространённая её форма – атипичная с поражением какого-либо одного органа.

В России на сегодня официально зарегистрировано 20 пациентов с этим диагнозом. Классификация по МКБ-10 E75.2 (ILDS E75.25).

Болезнь Фабри – дефицит фермента

Причиной болезни Фабри является снижение или отсутствие фермента альфа-галактозидазы, вызванное мутацией гена, который отвечает за его активность. При недостатке фермента в лизосомах клетки накапливаются промежуточные продукты обмена, нарушается метаболизм мембранных гликосфинголипидов.

При скоплении продуктов обмена в малых и крупных сосудах в организме начинают постепенно развиваться патологические процессы. Первыми признаками являются характерные кожные высыпания пурпурного цвета, приступы лихорадки и острая боль в руках и ногах – в первую очередь страдают кисти и стопы.

Единственным видом лечения на сегодня является фермент-заместительная терапия.

Причины

Поскольку синдром Фабри наследственное заболевание, важно понять, каким образом это происходит. Это Х-сцепленное заболевание с доминантным признаком наследования, хотя ранее оно считалось рецессивным. Его вызывает дефект Х-хромосомы, что чаще отмечается у мальчиков.

Обусловлено это тем, что у мужчин X и Y хромосомы, а у женщин две X-хромосомы. Женщина передает мутировавшую хромосому и дочери, и сыну; мужчина – только дочерям.

Все дочери больного мужчины и здоровой женщины будут носительницами бракованного гена, а сын может быть полностью здоров и не передавать его потомкам. Мальчик может получить его только от матери, при чем болезнь будет развиваться по классическому сценарию.

При наличии мутировавшей хромосомы у женщины клинические проявления болезни менее выражены, она развивается позже, и прогрессируют значительно медленнее, чем у мужчин. В большинстве случаев развивается по атипичному сценарию.

Симптомы

Болезнь начинает развиваться ещё во внутриутробный период, так как обусловлена наследственным фактором. Но поскольку она прогрессирует медленно, первые признаки отмечаются у мальчиков в возрасте 6-12 лет, иногда еще позже. У женщин признаки болезни появляются значительно позже, иногда после 50 лет.

Первичные симптомы у детей проявляются в виде специфической сыпи пурпурного цвета (ангиокератомы) в области пупка или нижней части живота, нарушением потоотделения (гипогидроз, ангидроз) и болей в кистях и стопах, которые отмечаются при жаркой погоде, повышенной температуре тела.

У взрослых отмечается поражение только какого-то одного органа. При этом диагностика болезни затрудняется сходностью симптомов с распространёнными заболеваниями. Признаки ишемического инсульта, сердечной, почечной недостаточностей или невропатические боли могут оказаться проявлением симптома Фабри.

Клиническими проявлениями патологий органов и систем могут стать:

  • Кожные высыпания ангиокератомы. Пятна размером в несколько миллиметров пурпурно-красного цвета. Появляются в области пупка, паховой области, на пальцах, коленях, на лице и т.д. По структуре это увеличенные участки кровеносных сосудов с несколькими образовавшимися слоями кожи. Не доставляют особого беспокойства пациенту, кроме эстетического. При надавливании на них не исчезают и не болят. Увеличиваются с ростом ребенка.
  • Полиневропатии. Один из самых характерных признаков заболевания. Проявляется в виде жгучей боли в конечностях, которая появляется при температурных перепадах и незначительных воздействиях. Боли сопровождаются длительным жжением, покалыванием, «мурашками», может отдавать и в другие части тела. Длятся до нескольких дней. Боль сильная и не снимается сильными анальгетиками.
  • Нарушение потоотделения. Снижается или полностью отсутствует потоотделение при температурных перепадах (реакция на жару) и при повышении температуры тела.
  • Заболевания ЦНС. Проявляются в виде ишемических или геморрагических инсультов, вызванных отложениями церамидов на стенках сосудов. Как правило, этот вид проявления болезни Фабри характерен для людей молодого возраста и является показанием для более глубокого обследования.
  • Нарушение кровообращения. Проявляется в развитии тромбов в периферических венах, тромбоэмболии, которая может стать причиной смерти пациента.
  • Костно-суставные изменения. Боли в суставах, периодическое повышение температуры, высокий показатель СОЭ приводят к деформации суставов кистей и ступней, заболеваниям головки бедренной кости (некроз). Из-за недостатка кальция в костях позвоночника развивается остеопороз.
  • Патологии почек. Первый признак – выделение белка с мочой (протеинурия). Постепенно количество белка в организме уменьшается, что приводит к появлению отёков. В организме возрастает содержание токсинов и развивается хроническая почечная недостаточность. Поражение почек приводит к повышению артериального давления, что усиливает нагрузку на сердце и ЦНС. Лечением почечной недостаточности является либо пересадка почки, либо постоянное проведение гемодиализа. Во многих случаях это заболевание становится причиной смерти пациента.
  • Заболевания сердца. У большинства больных болезнь Фабри вызывает утолщение стенок левого желудочка (гипертрофию) еще в молодом возрасте. Гипертрофическая кардиомиопатия заключается в том, что кровеносные сосуды сердца не в состоянии доставить необходимое количество глюкозы в ткани миокарда. Это приводит к стенокардии или к инфаркту миокарда. С нарушениями сердечного ритма связаны митральная недостаточность или стеноз аорты.
  • Слух и координация движений. У больных синдромом Фабри часто отмечается шум в ушах, вестибулярные нарушения. Наступает ранняя глухота, отмечаются нарушения в походке.
  • Офтальмологические проблемы. Проявляются в помутнении роговицы в виде завитков. Способствует формированию катаракты, дистрофии сетчатки и приводит к слепоте. Проблема отмечается в 70-90% случаев больных синдромом Фабри.

Формы развития заболевания

Различают три формы болезни Фабри:

  • Классическая. Первые характерные признаки заболевания ярко выражены в раннем возрасте – до 20 лет.
  • Атипичная. Проявляется в более позднем возрасте в виде поражения сердца, почек, головного мозга. Диагностика значительно осложнена.
  • Женская. Проявляется значительно позже, чем у мужчин. Симптомы слабо выражены, форма течения самая лёгкая.

Диагностика

Сложность в постановке диагноза заключается в том, что врач изначально должен заподозрить болезнь Фабри и назначить проведение необходимых анализов. Поскольку случаи заболевания крайне редкие, в основном лечат пациента по имеющимся симптомам без уточнения окончательного диагноза.

Для диагностики проводятся лабораторные и инструментальные исследования. Они включают:

  • Анализ на активность альфа-галактозидазы. Для исследования делают забор крови, берут засохшие пятна крови, проводят биопсию почек. У мужчин активность фермента явно снижена; у женщин показатели могут находиться в норме или отмечаться незначительное снижение.
  • Анализ сфинголипидов. Проводится количественный анализ в плазме и сухих пятнах крови. Высокое содержание сфинголипидов подтверждает заболевание. Скрининг проводится также для контроля результатов проводимого лечения.
  • Секвенирование ДНК. Исследуется ген GLA на предмет мутационных изменений в структуре. Это один из самых точных способов диагностики синдрома Фарби, в частности у женщин.
  • МРТ головного мозга. При исследовании у больных отмечается изолированное поражение заднего бугорка таламуса, выявляются сосудистые мальформации (аномалии, образования).
  • В качестве вспомогательных исследований проводятся ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. В результате отмечаются изменения (гипертрофия) левого желудочка.

Методы лечения

Самым эффективным и единственным на сегодня способом лечения является фермент-заместительная терапия. Этот метод позволяет заменить пациенту фермент, которого не хватает в организме у больного. Препараты начали успешно использовать в начале 2000 годов. Их приём позволяет значительно улучшить самочувствие пациента, однако не приводит к полному исцелению.

Фермент-заместительная терапия

Для этого используются рекомбинантные препараты альфа-галактозы. Сегодня успешно применяют Реплагал и Фабразим. Оба вводятся внутривенно, с определённой периодичностью. Процесс инвазии занимает около получаса. Препараты стоят очень дорого, поэтому лечение больных синдромом Фабри оплачивается из федерального бюджета.

Они помогают облегчить состояние больного и частично восстановить утраченные ранее функции почек, снизить болевой синдром, приостановить развитие изменений в левом желудочке сердца, предотвратить хроническую почечную и сердечную недостаточность. Улучшения в состоянии пациента наступают быстрее в случае, если лечение начало проводиться при первых симптомах заболевания.

Симптоматическое лечение

Для улучшения самочувствия больного используют препараты, способные устранить патологические проявления болезни. Для уменьшения болевого синдрома и парестезий назначают антиконвульсанты, кортикостероиды, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. Для снятия боли местно рекомендовано использование пластырей и мазей, в состав которых входит лидокаин.

При проблемах с почками и артериальной гипертензии назначается ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II. В термальной стадии периодично проводят гемодиализ или трансплантацию почки.

При повышенной свёртываемости крови для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболии а также снижения риска инсульта назначают прием аспирина или кардиомагнила.

Ангиокератомы (пятна на коже) удаляют при помощи лазера.

Прогноз

При ранней постановке диагноза у пациента с синдромом Фабри прогноз благоприятный. Фермент-заместительная терапия показывает хорошие результаты. Первые процедуры инфузии проводятся стационарно для того, чтобы отследить переносимость препарата, при необходимости скорректировать дозировку. В дальнейшем показано амбулаторное лечение.

Поздно диагностированная болезнь у мужчин прогрессирует значительно быстрее, чем у женщин. Отказ от лечения приводит к смерти от почечных, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Профилактика

Как и другие генетические заболевания, болезнь Фабри не имеет методов профилактики. Возможно только предупреждение появления ребёнка с этой наследственной мутацией. Для этого рекомендована медико-генетическая консультация и проведение пренатальной диагностики.

Специалист-генетик в ходе консультации оценивает анамнез уже на этапе планирования беременности. При необходимости назначается ДНК-диагностика для выявления мутаций в гене GLA у будущих родителей. Врач даёт рекомендации исходя из риска вероятности мутации у будущего ребёнка.

Диагностика у плода проводится на основе анализа амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном тесте родители решают, продолжать или прерывать беременность. Появление на свет больного ребёнка зависит только от выбора родителей.

onevrologii.ru

причины, симптомы и лечение в статье гинеколога-эндокринолога Боровикова О. И.

Дата публикации 29 января 2018 г.Обновлено 18 июля 2019 г.

Определение болезни. Причины заболевания

Болезнь Фабри (Андерсона-Фабри) — это редкое генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется снижением фермента альфа-галактозидазы А, который отвечает за разрушение сфинголипида глоботриаозилцерамида, накопление которого в организме приводит к изменению функционирования клеток, прогрессирующему повреждению организма, что сопровождается разнообразными клиническими симптомами. Входит в группу лизосомальных болезней накопления, сфинголипидозов.[3]

Распространенность болезни Фабри составляет от 1 на 40000 до 1 на 120000 новорожденных.[4] Разница в данных объясняется трудностями постановки диагноза и разной частотой в популяциях.

В 1898 году дерматовенеролог Джон Фабри (J. Fabri) впервые описал случай узелковой пурпуры, впоследствии осложненной макроальбуминурией у тринадцатилетнего мальчика.

Заболевание обусловлено наличием мутации в Х-хромосоме. Мутация находится в гене GLA, локализованном в Хq22.[3]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы болезни Фабри

Основные диагностические критерии:

  1. жгучие боли в дистальных отделах конечностей;
  2. характерные кожные проявления;
  3. катаракта;
  4. кератопатия;
  5. накопление тригексозилцерамида в различных тканях;
  6. снижение активности фермента альфа-галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов.[1]

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.[5]

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.[2]

Подробная характеристика клинических симптомов

Типичными для данного заболевания являются мучительные приступы акропарестезии, при которых больной ощущает чувство жжения, покалывания, дискомфорта в дистальных отделах конечностей, возникающие при небольшом болевом раздражении. Тяжесть таких приступов с годами значительно возрастает, приступы случаются чаще и становятся продолжительнее. Иногда приступы такой боли длятся по несколько дней, сопровождаются субфебриллитетом, признаками воспаления по анализу крови.[4] Для болезни Андерсона-Фабри характерно наличие болевых кризов — возникающих периодически интенсивных болевых ощущений, которые воспринимаются как жжение, покалывание, онемение, локализуются в дистальных отделах конечностей, часто распространяются на проксимальные отделы конечностей, туловище. Спровоцировать ухудшение состояния могут стрессовые состояния, перегрев, переохлаждение, изменения атмосферного давления, физическая нагрузка, усталость.[2]

Ангиокератома является типичным поражением сосудов при болезни Фабри. Состоит из конгломерата нескольких расширенных сосудов, покрытых поверхностными слоями кожи. Локализуется на пальцах верхних и нижних конечностей, области вокруг губ, в районе гениталий, ануса, области вокруг пупка, на коленях. Не изменяет цвета при давлении. Представляет из себя пятна вишневого цвета, слегка приподнятые над поверхностью кожи, безболезненные. С годами возрастает их количество и размер. Ангиокератома обычно манифестирует в раннем возрасте и прогрессирует со временем.

Возможно развитие ангиэктазий на слизистых оболочках полости рта и глаз.[2]

К офтальмологическим симптомам относят увеличение диаметра и извилистый ход сосудов сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. При осмотре больных при помощи щелевой лампы иногда визуализируются светлые вихреподобные отложения субстрата в роговице, развивается воронкообразная кератопатия. В начальных стадиях заболевания острота зрения остается неизменной, но со временем развивается значительное помутнение роговицы, что может приводить к слепоте. Поражение зрительного нерва происходит редко, но несет за собой тяжелые последствия.

У пациентов с болезнью Андерсона-Фабри наблюдается нарушение потоотделения по типу гипогидроза (пониженного потоотделения), а иногда и ангидроза (отсутствия потоотделения). Это может приводить к непереносимости высоких температур, явлению перегрева организма.

Многие больные, особенно мужчины, жалуются на плохую переносимость физических нагрузок, утомляемость, что связано с быстрым перегревом, усилением интенсивности парестезий.[1]

С возрастом в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Депонирование сфинголипидов в кардиомиоцитах и эндотелии сосудов нарушает их функции, приводит к развитию фиброза. Проявляется это чувством одышки, стенокардитическими болями, аритмиями, тахикардией, гипертрофией левого желудочка, выявляемой по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Это является наиболее неблагоприятным в прогностическом плане проявлением болезни.

Поражение почек выявляется у всех гемизигот. Прогрессирует ХПН, которая на начальных стадиях имеет скрытое течение, нет повышения артериального давления, выявляется нормальный или слегка повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, небольшая протеинурия. Со временем почечная недостаточность достигает терминальной стадии, возникает тяжелая уремия, артериальная гипертензия.

Одними из самых явных проявлений заболевания являются неврологические нарушения. Больные предъявляют жалобы на приступы головокружения, головные боли, потерю сознания. Из-за депонирования сфинголипидов в лизосомах нервных клеток и эндотелии сосудов возникают ишемические состояния головного мозга, в результате чего у больных случаются транзиторные ишемические атаки, ишемические и геморрагические инсульты. Зачастую ишемический инсульт в молодом возрасте является единственным проявлением заболевания, особенно у женщин-гетерозигот и больных с атипичным типом заболевания.[3]

В результате ишемических изменений головного мозга больные становятся забывчивыми, рассеянными, неряшливыми, страдают когнитивные функции.

Больные могут жаловаться на шум, звон в ушах, резкое снижение остроты слуха, доходящей до глухоты. Наблюдается нейросенсорная тугоухость.[4]

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется болью в области живота, диспепсией, поносами, метеоризмом, запорами. У большинства больных эпизоды диареи сменяются запорами, развивается геморрой. Иногда развиваются желудочно-кишечные кровотечения.[1]

У части пациентов наблюдается легкая железодефицитная анемия, не требующая коррекции.[1]

У мужчин отмечается отставание физического и полового развития.

Зачастую пациентам с болезнью Андерсона-Фабри ставят диагноз "ревматическая лихорадка", что связано с эпизодами субфебриллитета и повреждением костной системы, которое проявляется вовлечением в патологический процесс дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами головок бедренной и таранной костей.

При тяжёлом течении заболевания, мучительных парестезиях нарушается психо-эмоциональная сфера человека, что приводит к депрессивным, тревожным состояниям. В некоторых случаях при интенсивных болевых проявлениях болезни пациенты имеют склонность к суициду.

Патогенез болезни Фабри

Болезнь Фабри наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу наследования с полной пенетрантностью и различной экспрессивностью у мужчин (гемизигот).[1] Хотя некоторые авторы предполагают Х-сцепленный доминантный тип с неполной пенетрантностью. Тип наследования в настоящее время является темой для дискуссии у специалистов.[2]

У мужчин-гемизигот заболевание протекает с более выраженными симптомами, как и у женщин-гомозигот. У женщин-гетерозигот зачастую обнаруживается атипичная форма болезни, либо они оказываются здоровыми.[3]

Заболевание вызывается мутацией в гене GLA, локализованном в коротком плече Х-хромосомы (Хq22). Этот ген кодирует синтез фермента альфа-галактозидазы А, ответственного за расщепление сфинголипида глоботриаозилцерамида. Глоботриаозилцерамид в своей структуре несет терминальный остаток альфа-галактозила, для отщепления которого требуется фермент альфа-галактозидаза А. При дефекте гена, кодирующего этот фермент, происходит нарушение этого процесса, что сопровождается отложением гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком в клетках.

Сфинголипиды — это липиды, производные алифатических аминоспиртов. В случае, когда их разрушение нарушается, происходит избыточное накопление церамидтригексозида в лизосомах клеток.

Накопление субстрата в клетках значительно нарушает их жизнедеятельность, что приводит к изменению функций и клиническим проявлениям заболевания, нарушается нервная передача, связь между клетками.

В сосудистой стенке, почках, миокарде накапливаются сфинголипиды, индуцирующие в последующем процессы фиброгенеза, итогом которых является органная недостаточность.[2]

При накоплении субстрата в эндотелиальной ткани сосудов происходит их сужение, наблюдается нарушение микроциркуляции, гипоксия тканей. Это основной механизм развития ишемических нарушений.

Накопление сфинголипида в нервных клетках приводит к их структурным нарушениям, проявляющимся увеличением числа кальциевых каналов и образованием патологических ноцицептивных связей, повышению возбудимости путей болевой чувствительности, и развитию типичной симптоматики.[2]

Развитие гипогидроза, как и ангидроза, связано с депонированем сфинголипидов в клетках потовых желез, нарушенной иннервацией и уменьшенным кровоснабжением кожи.[2]

Накопление тригексозилцерамида в миокарде вызывает развитие фиброза,[8] прогрессирующей гипертрофической кардиомиопатии, а при наличии сужения коронарных сосудов, это приводит к ишемическим кардиальным симптомам, острому коронарному синдрому, развитию сердечной недостаточности.

Предполагается, что усиление боли при физических нагрузках связано со спазмом суженных сосудов, приводящему к ухудшению трофики нервных волокон.[2]

Отложение субстрата в роговице приводит к развитию ее помутнения, а поражение сосудов может способствовать ухудшению зрения, вплоть до слепоты.

Классификация и стадии развития болезни Фабри

Выделяют две основные формы болезни Фабри:[2]

  • классическую;
  • атипичную.

Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни), наличием характерных симптомов и осложнений.

При атипичной форме происходит изолированное поражение головного мозга (ранние инсульты), сердца и почек, она манифестирует в более позднем возрасте и представляет большие трудности для диагностики.

Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания. Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической «мужской» формы.

Осложнения болезни Фабри

Со стороны нервной системы:

  • ишемические инсульты в молодом возрасте, нередко являющиеся причиной смерти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • ишемические инфаркты;
  • кардиомиопатии;
  • аритмии;
  • сердечная недостаточность, приводящая к смерти.

Со стороны почек:

  • терминальная стадия почечной недостаточности, требующая трансплантации почек.

Другие системы:

  • нарушение зрения; слуха, вплоть до глухоты;
  • переломы костей;
  • перегрев организма.

Смерть чаще всего наступает от уремии или ишемических поражений мозга и сердца на четвертом десятилетии жизни.[8]

Диагностика болезни Фабри

Ранняя диагностика очень важна для правильного и своевременного назначения лечения пораженных болезнью органов, предотвращения осложнений.[5]

Важным методом диагностики болезни Фабри является оценка генеалогического анамнеза пациента, так как при этом могут обнаружиться родственники со сходными симптомами, которые не знают о своем заболевании. Ген, ответственный за болезнь Андерсона-Фабри, может передаваться через большое число поколений, поэтому больными оказываются многие ближние и дальние родственники. Для определения риска наследования этого заболевания необходимо собрать информацию о здоровье всех известных членов семьи.[3]

Болезнь Фабри бывает очень трудно отличить от более распространенных заболеваний, и пациенты в течение долгих лет могут оставаться без верного диагноза.

Предварительный диагноз ставится по результатам опроса, жалоб пациента, генеалогическому анамнезу.

Для верификации диагноза используют методы обнаружения субстратов и энзимов, ДНК-диагностику.

  • Измерение активности альфа-галактозидазы А.[2] При болезни Андерсона-Фабри активность этого фермента у представителей мужского пола всегда ниже нормы, а у женщин этот показатель бывает в пределах нормы или слегка снижен. Материалом для проведения исследования могут служить лейкоциты, плазма крови, слезная жидкость, культура фибробластов.
  • Наиболее точным методом диагностики является секвенирование гена GLA.[2] На сегодняшний день описано более пятисот мутаций этого гена, приводящих к болезни Фабри. Использование данной методики ограничено её стоимостью. ДНК-диагностику целесообразно применять для женщин, т. к. у них определение активности альфа-галактозидазы А не всегда дает достоверный результат, и для родственников больного, т. к. они могут являться носителями мутантного гена или больны атипичной формой заболевания. Проведение данного анализа возможно в Центре молекулярной генетики в Москве.
  • Количественное определение глоботриаозилцерамида. Этот метод зарекомендовал себя для наблюдения за состоянием пациентов и оценки эффективности лечения, для определения формы заболевания (типичная, атипичная). Материалом для исследования могут быть плазма крови или сухие пятна крови.
  • В некоторых случаях проводится биопсия почки с целью обнаружения клеток, содержащих лизосомы с характерным субстратом.

Дифференциальная диагностика болезни Фабри проводится с наследственной геморрагической телеангиэктазией, ревматической лихорадкой, болезнью Фордайса, Шиндлера, другими наследственными болезнями накопления.[1]

Лечение болезни Фабри

Лечение болезни Фабри состоит в замещении дефицитного фермента с помощью ферментозаместительной терапии. Она проводится с помощью внутривенного вливания препарата. Обычно ферментозаместительная терапия используется вместе с различными методами лечения конкретных симптомов.[5]

В России сегодня используются два препарата для ферментозаместительной терапии: Фабразим, Джензайм; Реплагал, Шайер. Эти препараты имеют очень большую стоимость, лечение больных оплачивается из средств федерального бюджета. Так как заболевание относится к орфанным (редким), существует закон об ускоренной процедуре исследования лекарственных препаратов, предназначенных для лечения таких болезней.[3]

Мужчинам начало ферментозаместительного лечения рекомендуется в ближайшее время после установления диагноза.[5]

Для купирования боли применяются препараты из групп атиконвульсантов, антидепрессантов, анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, наркотических анальгетиков.[2]

Больным показано применение антигипертензивных препаратов.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводят трансплантацию почки. Донорами не рекомендуется быть женщинам, которые являются родственницами больного.[2]

В качестве коррекции тугоухости показано использование слуховых аппаратов.

Физическая активность пациентов с болезнью Фабри должна быть ограничена из-за возможного усиления симптомов и перегрева организма.[3]

Ситуации, при которых нецелесообразно назначать ферментозаместительную терапию:

  1. период беременности и лактации;
  2. если имеется другое опасное для жизни заболевание, при котором прогноз от применения заместительной терапии не станет лучше;
  3. есть серьезные осложнения (ишемический инсульт, реанимационные больные).

Прогноз. Профилактика

При надлежащем лечении и вовремя начатой заместительной ферментативной терапии прогноз для больных благоприятный. При отсутствии лечения смерть от сердечно-сосудистых, неврологических и почечных осложнений наступает на четвертом десятилетии жизни.[4]

Профилактика заболевания заключается в пренатальной или предимплантационной (при ЭКО) диагностике наличия мутантного гена методом ДНК-диагностики и прерывания беременности по медицинским показаниям.[4] Необходимо обследование всех потенциальных носителей гена для своевременного назначения заместительной ферментативной терапии и предотвращения клинических проявлений болезни и ее осложнений. Возможно скрининговое исследование сухих пятен крови с определением активности альфа-галактозидазы, но оно ограничено финансовыми возможностями региона. Необходимо, чтобы все пациенты с признаками болезни Фабри были исследованы на это заболевание. Для этого существует программа, регламентирующая забор и отправку материала в Центр молекулярной генетики, обеспечение больных препаратами заместительной терапии.

probolezny.ru

Болезнь Фабри. О диагностике и лечении редкого заболевания.

Болезнь Фабри. Мнение эксперта.

 

 

 

Сергей Валентинович Моисеев – профессор Кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

 

 

 

 

Известно, что диагноз болезнь Фабри ставится достаточно поздно? По крайней мере, в большинстве случаев. Почему так происходит?

К сожалению, большинство врачей плохо знают редкие заболевания, к каким относится болезнь Фабри и некоторые другие болезни, с которыми мы вообще иногда сталкиваемся типа мукополисахаридозов, порфирий и т.д. Это все, конечно, в основном низкая информированность о болезни как таковой. Врач знает название болезни, знает фамилию автора, который описал, в данном случае Фабри Андерсон, но не имеет в общем практически никакого представления о ее проявлениях. И при всем желании не может ее заподозрить, даже когда он видит пациента с типичными проявлениями.

Какие есть клинические признаки болезни Фабри? На что надо обращать внимание врачам?

Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, поэтому первые его проявления обычно появляются в детском возрасте. Заболевание передается сцепленным с Х- хромосомой. Соответственно у женщин, у которых две Х – хромосомы, только 1 является измененной, соответственно у женщин болезнь проявляется намного легче, чем у мужчин. Иногда какие-то проявления отсутствуют даже до пожилого возраста. У нас есть 90-летняя пациентка, у нее вообще каких-то проявлений типичных болезни Фабри нет. У мальчиков проявляется раньше и протекает в целом тяжелее и быстрее приводит к каким-то неблагоприятным последствиям. Тем не менее врачи должны четко понимать, что болезнь Фабри — это не обязательно ребенок. Это часто взрослый человек 20-30-40 лет, если это мужчина. Или даже старше, если это женщина.

Первое проявление у мужчин появляется в детстве. В основном это типичная сыпь, которая называется ангиокератомы. Это яркие такие пятна, мелкие размером 2-3-4 мм, которые в типичном случае располагаются на коже, передней брюшной стенки, в том числе вокруг пупка, на спине; в области поясницы; в паховой области, на ягодицах, на бедрах.

Второй типичный признак — это акропарестезии. Это боли в кистях и стопах, которые появляются часто в жаркую погоду, при физической нагрузке, при повышении температуры тела у человека. Они очень резкие, при этом иногда ребенок кричит, плачет. Пациенты эти ощущения сравнивают с теми, которые возникают, если дотронуться до раскаленной плиты. Такие ощущения возникают приступами, например, в жаркую погоду длятся от 15-20 минут до нескольких часов, иногда нескольких дней. Потом этот приступ проходит. В других случаях эти боли не так резко выражены, но зато они более постоянные, сохраняются часто неделями-месяцами. С возрастом, после 20-30 лет у многих людей боли уменьшаются или полностью проходят.

Типичная жалоба — это снижение или отсутствие потоотделения. Важно понимать, что пациенты обычно не предъявляют таких жалоб. Это врач должен задать специальный вопрос, это очень типично для болезни Фабри. Кстати, с этим связано, что акропарестезии возникают чаще в жаркую погоду, потому что человек в связи с низким потоотделением плохо переносит жару. И соответственно зимой эти пациенты часто чувствуют себя лучше, чем летом, когда жарко, что способствует возникновению приступа. Но не у всех. У некоторых эти боли постоянные, при этом не так резко выражены.

Нередко могут быть желудочно-кишечные нарушения: понос, запор, боли в животе. Конечно на основании этих симптомов трудно заподозрить болезнь Фабри или какое-то другое заболевание. Симптомы не специфичные и могут быть связаны с самыми разнообразными причинами. В первую очередь обращать внимание надо на сыпь и боли в кистях и стопах.

Позднее у человека появляется изменения уже внутренних органов. При болезни Фабри это системное заболевание, т.е поражает разные органы и ткани. Но наиболее часто страдают почки, сердце и головной мозг. Соответственно такие пациенты могут обращаться к специалистам разных специальностей: кардиологу, неврологу, нефрологу, дерматологу и т.д.

Признаки могут быть связаны с разными причинами, но наличие этих симптомов должно заставлять обсуждать диагноз болезни Фабри. Эта типичная сыпь, которую врач не может чем-то объяснить, и вот эти боли, которые появляются в детском возрасте, хотя они могут появиться и позднее. У нас были пациенты, у которых акропарестезии появлялись после 20-30 лет. Болезнь вообще неоднородная, и проявления могут отличаться. Трудно сказать, у кого и как она будет проявляться, с какой скоростью прогрессировать. Типичные проявления в принципе тоже могут отсутствовать, тогда, как правило, диагноз устанавливается путем скрининга, проведения специальных тестов среди определенных групп людей, у которых выше вероятность наличия этой болезни.

О каких группах идет речь?

Это несколько групп людей. В последние годы в разных странах и в России проводится скрининг на предмет этой болезни. В первую очередь во многих странах проводился скрининг в диализных отделениях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Если скрининг проводится достаточно широко, когда в него включаются сотни или тысячи больных, то позволяет выявить определенное количество пациентов, страдающих это болезнью. Конечно, помочь им уже сложно, потому что, если человек получает лечение гемодиализом, восстановить функцию почек у него невозможно. Но зато это позволяет выявить болезнь у его близких родственников и назначить им раннее лечение.

Второе показание — это инсульт, который развивается в молодом возрасте, в 20-30- лет. Считают, что если до 50-55 лет у человека развился инсульт, особенно если не понятно с чем он связан, то это очевидная причина обсуждать болезнь Фабри. Если говорить о диализных больных, если у человека имеются изменениях в моче, и предполагается болезнь почек, и врач не понимает, с чем эти изменения могут быть связаны — одной из возможных причин является болезнь Фабри.

У третьей группы людей — гипертрофия миокарда. Это утолщение стенки сердца неясного происхождения, это так называемая гипертрофическая кардиомиопатия, установлено, что у каждого 100 такого пациента, если проводить специальные исследования удается установить диагноз болезни Фабри. Естественно это не означает, что надо проводить скрининг у всех людей с гипертрофией миокарда. Если человек много лет страдает артериальной гипертонией и у него есть изменения в сердце, то в этом случае никаких оснований для скрининга нет. Здесь понятна причина утолщения миокарда. Скрининг проводится только в том случае, если диагноз, причина утолщения непонятна.

Если встречается несколько или совокупность этих симптомов. Где и как можно установить диагноз?

Установить диагноз болезни Фабри несложно, если его заподозрить. Если этот диагноз предполагается, то определяют активность фермента, который снижен, активность которого либо снижена, либо вообще отсутствует при этой болезни. Этот фермент называется альфагалактозидаза. И второе исследование – это определение мутации гена, который отвечает за активность этого фермента. Соответственно в этом гене мы выявляем разнообразные мутации.

У мужчин активность фермента снижена или отсутствует чаще, чем у женщин. У женщин нормальная активность фермента не означает, что пациентка здорова. Необходимо провести молекулярно-генетическое исследование. У мужчины основанием для более дорогого молекулярно-генетического исследования является низкая активность фермента. Если активность фермента нормальная, скорее болезни нет. В этом случае проводить какие-то более сложные тесты нет смысла, за исключением тех случаев, когда врач сомневается, и ему кажется, что диагноз Фабри достаточно вероятен, и он хочет иметь 100% гарантию что ее нет или наоборот она есть.

После того как поставлен диагноз болезни Фабри, пациента нужно лечить. Какие существуют методы лечения этой болезни?

Смысл основной в диагностике болезни Фабри определяется тем, что есть возможность ее лечения. Уже с начала 2000-х годов используется ферментозаместительная терапия. Это рекомбинантный фермент, который создан генно-инженерным методом, и который позволяет заменить пациенту его собственный фермент, которого не хватает. Еще раз повторяю, эта терапия используется уже на протяжении 15 лет, ее эффективность и безопасность признаны в большинстве стран мира, в том числе в России. Поэтому соответственно основной смысл в ранней диагностике болезни Фабри — это возможность эффективной терапии, которая позволяет задержать развитие поражения внутренних органов.

Ее желательно назначать как можно раньше, потому что если у человека уже имеются необратимые изменения, например, терминальная почечная недостаточность, то польза от такой терапии снижается. Восстановить функцию органа, если он склеразирован, т.е. замещен соединительной тканью, невозможно. Хотя на каких-то достаточно поздних этапах эта терапия оправдана, чтобы задержать развитие каких-то других проявлений болезни. Например, если у человека имеется поражение почек, терминальное, но у него есть сердце, есть центральная нервная система. Вот чтобы не прогрессировали изменения со стороны этих органов, соответственно он все равно нуждается в терапии.

Для лечения болезни Фабри есть 2 фермента, которые отличаются по методу производства. Это фактически препараты, которые представляют один и тот же фермент, но они отличаются по технологии производства, ряду фармакологических свойств, длительность введения и т.д. Сравнивать их достаточно сложно, потому что болезнь редкая и каких-то крупных исследований, где напрямую сравнивали бы препараты, практически нет. Но оба препарата прошли достаточно много клинических исследований, и соответственно их эффективность признана. В России зарегистрированы оба препарата, это означает, что наше министерство здравоохранения признает, что оба они эффективны и безопасны, и оба могут использоваться для лечения этой болезни.

В клинических исследованиях терапия обоими препаратами задерживала прогрессирование поражения почек, она благоприятно влияла на состояние сердца, не давала нарастать гипертрофии миокарда, показано было, что она уменьшала невропатическую боль, вот эти вот акропарестезии, улучшало качество жизни. Один из моих пациентов с болезнью Фабри, получающий лечение около года, отмечает, что значительно уменьшились боли. Если раньше он был вынужден постоянно пользоваться анагельтиками, то сейчас фактически обходится без них. Пациент заметил, что увеличилась выносливость, улучшилась переносимость физических нагрузок. Все это, конечно, связано с ферментозаместительной терапией.

Известно, что добиваться лечения пациентам с редкими заболеваниями очень сложно. Что произойдет, если болезнь Фабри не лечить?

Если не лечить, к сожалению, болезнь прогрессирует. У мужчин прогрессирует быстрее, у женщин медленнее. Но все равно итог печальный. Если у человека есть изменения в почках, соответственно у него постепенно нарастает почечная недостаточность, и в конечном итоге возникает необходимость заместительной почечной терапии, т.е. фактически это искусственная почка, гемодиализ, или трансплантации почки. Со стороны сердца соответственно нарастающая гипертрофия миокарда, она приводит к нарушениям ритма, появляются боли в сердце, развивается сердечная недостаточность. Со стороны центральной нервной системы – это возможно развитие инсульта у таких пациентов, хотя, к счастью, он встречается реже, чем поражение почек и сердца.

Расскажите о положении пациентов с болезнью Фабри в России.

Они ничем не отличают от других пациентов по большому счету. Отличаются причины болезни, но проявления не являются такими уникальными. Мы видим много пациентов с высыпаниями, с какими-то болям, с изменениями почек, сердца и т.д. Здесь, конечно, основная проблема – это трудность распознавания болезни, то что мы уже говорили. Врачи просто не знают болезни, соответственно не могут ее заподозрить, в принципе не представляют, чем она может проявляться. В этом случает, врач даже задуматься не может о болезни, потому что не имеет о ней какого-то реального представления.

Вторая проблема — это проблема лечения, потому что препарат дорогостоящий, и пациент сам за него не может платить. В России эта возможность существует, потому что лечение оплачивается государством. Когда установлен диагноз пациента, обращаются пациенты с редкими заболеваниями, их направляют обычно в какой-то федеральный центр, который занимается этой проблемой. На основании проведенного обследования делается вывод, что пациент нуждается в лечении. Дальше соответственно пациенты обращаются в местные органы здравоохранения, которые выделяют средства на его лечение, и пациент получает эту терапию. К сожалению, здесь тоже возникают проблемы, потому что не всегда терапию удается организовать адекватно, особенно если человек живет не в крупном городе, а в каком-то селе или небольшом центре.

Иногда пациентам приходится ездить за 100-200 километров от дома, что создает явные неудобства. Не всегда имеется возможность организовать амбулаторную помощь, и приходиться госпитализировать пациента на 1-2 дня ради инфузии, которая длится от 40 минут до 3 –х часов, в зависимости от препарата, хотя в принципе необходимости в госпитализации нет. Если пациент уже получает лечение, уже известна переносимость препарата, если очевидно, что он не вызывает каких-то проблем, то нет необходимости делать это в стационаре. В идеале это амбулаторное, и даже на дому можно это лечение организовать. Но могут возникнуть проблемы административного характера.

Как меняет жизнь человека болезнь Фабри?

Все зависит от проявлений болезни. Например, если у женщины эта болезнь развивается, но она долгое время никак не проявлялась. Предположим, пациентка до 50-60 лет может не иметь представления, что она больна. Когда болезнь проявляется, далеко не всегда это означает, что это связано с болезнью Фабри. Это не у всех пациентов. У некоторых болезнь проявляется теми или иными симптомами. У мужчин ситуация хуже, потому что у них качество жизни в результате заболевания снижается. Все происходит с детства. Особенно, если акропарестезии выражены, также беспокоит сыпь, как внешний дефект. Больной не может понять, с чем все это связано, это создает определенные психологические проблемы. Пациент на протяжении 10-20-30 лет не знает вообще, чем он болен, что с ним будет, чего ждать. Если все это сопровождается каким-то болевыми ощущениями, изменениями со стороны органов, какими-то изменениями в моче, развитием почечной недостаточности — все это приводит к существенным проблемам для пациента.

Правда ли, что проблемы усугубляются летом?

Мы столкнулись с такой проблемой. К нам летом госпитализировали пациента с болезнью Фабри и акропарестезиями. Пациента поместили в палату, которая выходила на солнечную сторону. У него фактически у нас в клинике усилились эти акропарестезии, его пришлось перевести в другую палату, где окна не выходят на юг, и там он почувствовал себя гораздо лучше.

Пациенты с болезнью Фабри не могут получить адекватного лечения в региональных больницах, просто потому что они могут быть единственными такими больными в практике регионального врача. Поэтому они стремятся попасть на лечение в клинику им. Тареева.

Наша клиника называется Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Евгения Михайловича Тареева. Е.М.Тареев — это выдающийся российский советский терапевт, который организовал нашу клинику, долгое время руководил ею. Сейчас клиникой заведует академик Николай Алексеевич Мухин.

Клиника относится к Первому медицинскому университету им. И.М. Сеченова. Традиционно одним из основных направлений нашей клиники были редкие болезни, пациенты с какими-то сложными, непонятными проблемами. Когда мы стали заниматься Фабри, это произошло несколько лет назад, для нас это было вполне естественно. Потому что есть большой опыт ведения пациентов с разными заболеваниями, в том числе системными.

Важно отметить, что наша клиника многопрофильная. У нас есть разные отделения: нефрологии, гепатологии, пульмонологии, ревматологии, соответственно есть специалисты разного профиля. Поэтому можно в рамках одного лечебного учреждения решать ряд проблем. Ну и плюс, еще раз повторяю, что мы относимся к Первому Московскому медицинскому университету им. Сеченова, поэтому у нас в университете есть любые фактически отделения, клиники, поэтому если возникают какие-то специфические проблемы со стороны нервной системы, лор органов и т.д., мы всегда имеет возможность пациента адекватно проконсультировать, обследовать, при необходимости предложить адекватное лечение.

Клиника им. Тареева находится в Москве. Могут ли получить лечение в вашей клинике пациенты из других городов?

Мы фактически является федеральном центром. Поэтому к нам обращаются пациенты из любых городов. При этом не обязательно какое-то специально направление. При желании пациент может приехать и обратиться в клинику, получить консультацию. При необходимости можем его госпитализировать и провести лечение, оказать реальную помощь.

Интервью — Ольга Павлова

spiporz.ru

Что такое болезнь Фабри? | Здоровая жизнь | Здоровье

СМИ сообщили о страшной истории — в Нижегородской области сразу у семи жителей из одного рода диагностирована болезнь Фабри. Это наследственное заболевание, которое приводит к долгой и болезненной гибели вследствие отказа органов. Что же представляет собой такая патология?

Это наследственная болезнь, при которой отмечается отсутствие одного из важных ферментов — альфа-галактозидазы, а также происходит накопление в тканях промежуточных продуктов липидного обмена (иначе известного еще как жировой обмен). Прежде всего они задерживаются в клетках сосудов, почек, сердца, ЦНС и роговице.

Болезнь получила такое название в честь немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который описал ее проявления еще в 1898 году — он основывался на изучении симптоматики у 13-летнего пациента. Схожий случай в то же время описывал и врач из Великобритании Вильям Андерсен. Поэтому патологию чаще называют болезнь Андерса — Фабри. Кроме того, в списке диагнозов можно увидеть и другие ее синонимичные названия — диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Диагностируется в 1 случае на 40-120 тысяч новорожденных.

Почему появляется?

Причины развития болезни Фабри заключаются в мутации гена, ответственного за кодировку фермента. На фоне такого сбоя отмечается нарушение метаболизма ряда веществ.

Генетический дефект такого рода проявляется в X-хромосоме, поэтому отмечается рецессивный характер наследования. Так как у мужчин X-хромосома одна, то при проблемах с ней будет развиваться классическая картина заболевания. У женщин их две, поэтому процесс развития болезни может быть медленнее. Больной же мужчина обязательно передаст X-хромосому своим дочерям. При этом сыновья у него будут здоровы.

Симптомы Фабри

Симптоматика при такой патологии довольно разнообразна. Она включает в себя:

  • Боли в конечностях — характеризуется как острая и жгучая;
  • Развитие депрессивных состояний;
  • Быстрая утомляемость;
  • Почечная и сердечная недостаточность;
  • Острые нарушения мозгового кровообращения.

Кроме того, появляются боли в руках и ногах, отмечаются лихорадочные состояния, пурпурные кожные высыпания. Последние являются характерным признаком заболевания. Пятна диаметром в несколько миллиметров могут отличаться цветом — от красного до синего. Они также могут быть как плоскими, так и слегка выступающими над кожей. Основные места их локализации — ягодицы, бедра, пах, область пупка, пальцы рук, колени, локти.

Процессы развиваются постепенно. Боли могут быть хроническими и острыми в виде кризов. В случае с хроническим течением боли могут быть не слишком сильной выражены, но при этом отличаться постоянством. Острые же кризы продолжаются несколько часов, а иногда и суток и представляют собой быстрое нарастание боли, сопровождающееся повышением температуры тела.

Сбивается процесс потоотделения, вследствие чего люди начинают плохо реагировать на жару, подвержены перегреваниям. Также перегрев начинается и при обычных занятиях спортом. 

В числе осложнений при прогрессировании патологии — инвалидизация и смерть из-за полиорганной недостаточности.

Этапы развития патологии

Из-за наследственного характера болезнь начинает развиваться еще внутриутробно. Но из-за относительно медленного прогрессирования заметить симптомы можно гораздо позже — к 6-12, а в некоторых случаях даже к 30 годам.

Лечение

Единственный вариант терапии — заместительная. Для нее используют специальные препараты. Своевременно начатое лечение помогает снизить выраженность болей, уменьшает осложнения на сердце и почки. Также практикуют и симптоматические варианты лечения. Кроме того, узконаправленные специалисты могут назначать при такой патологии и свои препараты. Так, например, уролог предложит средства при недостаточности почек.

Если говорить о прогнозах, то при вовремя начатом лечении можно купировать симптомы практически полностью, тем самым повысив качество жизни пациентов. Без лечения средняя продолжительность жизни у женщин равна 40-60 годам, у мужчин — 40-70.

Что касается профилактики, то тут она заключается лишь в своевременной постановке диагноза, чтобы можно было начать терапию как можно раньше.

aif.ru

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Представляет собой наследственную патологию, возникающую в результате недостаточной активности или отсутствия фермента α-галактозидазы A и накоплении его в органах промежуточных продуктов липидного обмена.

Причины

Болезнь Фабри возникает в следствии мутацией гена GLA, отвечающего за колировку структуры фермента альфа-галактозидазы А, которая принимает участие в расщеплении гликосфинголипидов. Данный ген располагается на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяется 1290 парами оснований гена. В процессе исследований было выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые нарушают стабильность и активность галактозидазы. Самыми распространенными причинами данной мутации являются миссенс и нонсенс, на долю которых приходится примерно 93% всех случаев этого недуга.

Механизм наследования заболевание малоизучен и определяется как рецессивный X-сцепленный. У гемизиготных мужчин выявляется единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины могут передать мутацию только дочерям, при этом их сыновья остаются абсолютно здоровыми. Дочери, унаследовавшие измененный гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, являются клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи мутированного аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В процессе исследований удалось установить, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном недуг проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. Только у некоторых женщин выявляются тяжелые проявления патологии, которые связаны с необходимостью оказания неотложной медицинской помощи. На данный момент причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин неизвестны. Предположительно это может быть связано с существованием феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Симптомы

Чаще всего, заболевание манифестирует с возникновения акропарестезии (невропатических болей). У таких больных возникают интенсивные длительные боли, локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней. Боли могут по характеру быть жгучие, колющие, изнуряющие, а также они могут быть хроническими и кризовыми. Хронические боли присутствуют постоянно и характеризуются средней интенсивностью. Кризовые боли могут длиться несколько часов или суток, они отличаются быстрым нарастанием и сопровождаются гипертермией.

У многих больных может отмечаться развитие гипогидроза или ангидроза, обусловленных снижением или полным отсутствием потоотделения. Такие больные плохо переносят жару, часто перегреваются. У них отмечается снижение работоспособности и толерантности к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд могут стать причиной усиления болей и перегрева тела. Характерный внешний признак недуга – ангиокератомы, представляющие собой мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, локализирующиеся на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии. У больных может отмечаться поражение сердечно-сосудистой системы, нарушение работы почек и развитие неврологической симптоматики.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри пациенту назначается изучение семейного анамнеза, лабораторные и инструментальные методы диагностирования.

Для подтверждения диагноза может потребоваться анализ активности альфа-галактозидазы, количественный анализ сфинголипидов, секвенирование ДНК, магниторезонанстная томография головного мозга и сердца и электрокардиография.

Лечение

Основным методом лечения данного недуга является ферментозаместительная терапия, для этого используются рекомбинантные препараты α-галактозы A. Качественное медикаментозное лечение позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для улучшения самочувствия больным назначается симптоматическое лечение. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами или местными средствами с лидокаином.

При нарушении функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для предупреждения тромбозов и инсультов используются антиагреганты и антиаритмические препараты.

Профилактика

Профилактические меры основаны на выявлении носительства мутации и медико-генетическом консультировании пар, с неблагоприятным семейным анамнезом или диагнозом у одного из партнеров. В случае наступления беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

www.obozrevatel.com

Болезнь Фабри: генетическая лотерея — Рамблер/новости

СодержаниеИстория болезниНет болезни — нет леченияКак проявляется болезнь Фабри?Гены и ферментыМетоды лечения болезни ФабриЗаместительная терапияМожно ли вылечить болезнь Фабри?Генная терапия

Среди орфанных (редких) заболеваний встречаются патологии, которые могут на протяжении долгих лет никак не проявлять себя. Человек будет болеть «всем подряд», ходить по врачам, принимать горы лекарств, но истинная причина его страданий будет на протяжении долгих лет оставаться загадкой и для врачей, и для него самого. И та же болезнь, что остается у некоторых людей нераспознанной десятилетиями, может проявиться у маленького ребенка в первые годы его жизни. Все будет зависеть от того, какая именно мутация стала причиной «поломки» ключевого для болезни гена. К числу таких патологий относится болезнь Фабри. MedAboutMe разбирался, что это такое, а также кто и как ею болеет.

История болезни

История болезни Фабри в медицине начинается в 1898 году. Немецкий дерматолог из Дортмунда Йоханнес Фабри описал болезнь, поразившую 13-летнего мальчика. Одним из основных симптомов «пурпуры геморрагической» были множественные телеангиэктазии — расширения поверхностных кровеносных сосудов, проявляющиеся в виде россыпей точечных кровоизлияний. В длинном перечне симптомов также присутствовали патологии сердечно-сосудистой системы, поражения желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и почечная недостаточность.

И в том же 1898 году британский хирург Уильям Андерсон обнародовал свое описание 39-летнего пациента со сходными симптомами. Врач наблюдал за прогрессированием заболевания у него на протяжении почти 20 лет.

В 1947 году было высказано предположение, что эта патология относится к лизосомным болезням накопления. Это заболевания, которые развиваются на фоне нехватки одного из ферментов, вырабатываемых лизосомами — небольшими органеллами, занимающимися переработкой клеточных отходов и прочих органических соединений.

Уже в 1950 году ученые определили, что этими накоплениями являются гликолипиды. В 1967 году стало понятно, что именно приводит к их отложению в тканях организма — дефицит фермента альфа-галактозидазы А, которая раньше называлась церамидтригексоздазой.

Сегодня патология носит название болезнь Андерсона-Фабри, а также наследственный дистопический липоидоз, диффузная ангиокератома и др.

Нет болезни — нет лечения

Болезнь Фабри — одна из 45 известных медицине лизосомных болезней накопления (ЛБН). По частоте встречаемости она находится на втором месте после болезни Гоше.

Альфа-галактозидаза А в норме занимается расщеплением церамид-тригексозида (ЦТГ), он же — глоботриаозилцерамид (Gb3), который является разновидностью гликолипидов (комплексов из жиров и углеводов). Если его регулярно не удалять из клетки, Gb3 начинает откладываться в тканях по всему организму — в почках, сосудах, клетках нервной системы и пищеварительного тракта, сердца и мозга. Клетки, забитые Gb3, перестают функционировать, что приводит к разрушению организма.

Это заболевание относится к редким (орфанным). В Австралии оно встречается с частотой 1:117000, в США — 1:40000-60000, а в Голландии — 1:476000. Но это цифры, полученные на основе статистики поставленных диагнозов болезни Фабри. На самом деле, эта патология гораздо более распространена. По мнению некоторых ученых, следует говорить о частоте заболеваемости 1:3100, и если это действительно так, то болезнь выходит из категории орфанных.

В России, по приблизительным оценкам экспертов, должно проживать более 5 тысяч пациентов с болезнью Фабри, но подавляющее большинство из них не диагностированы, а значит, даже не подозревают, чем именно они больны.

Как проявляется болезнь Фабри? В перечень первых симптомов входит боль, точнее, жжение в стопах и кистях, которое обостряется при стрессах, болезнях, повышенных нагрузках и даже при скачках температуры. Это состояние называется акропарестезия, оно наблюдается в 70-80% случаев. В 50-70% отмечаются расстройства желудочно-кишечного тракта: диарея, метеоризм, тошнота и рвота после приема пищи. На фоне снижения аппетита нередко развивается дефицит массы тела, вплоть до анорексии и др. Одним из самых характерных признаков является темно-красная сыпь в виде ангиокератом — так называются телеангиоэктазии, склонные к ороговеванию. Чаще всего сыпь обнаруживается на теле от пупка до колен, но может проявляться на любых частях тела, включая язык, губы и пальцы ног. Но бывает, что болезнь протекает и без сыпи. Еще один частый симптом — пониженное потоотделение, вплоть до полного его отсутствия (гипогидроз или ангидроз, соответственно). Если первые симптомы болезни начали появляться у маленького ребенка — возрастает риск получения теплового удара, такие дети страдают от непереносимости жары. У 75-90% пациентов развивается вихревидная кератопатия глаз, то есть изменения роговицы, которые на первых порах не снижают зрение, но со временем прогрессируют. Также нередко появляется шум в ушах и развивается снижение слуха. Прогрессирующее накопление Gb3 является причиной развития заболеваний почек. В 80% случаев у людей с диагнозом «болезнь Андерсона-Фабри» рано или поздно диагностируется почечная недостаточность, требующая регулярного проведения диализа или даже пересадки новой почки. Данная патология наблюдается у подавляющего большинства мужчин, у женщин она встречается нечасто — спасает вторая Х-хромосома, поэтому их ткани, словно мозаика: в них есть и нормальные клетки, и так называемые дефицитные по альфа-галактозидазе А. Во времена, когда не было диализа, продолжительность жизни мужчин с болезнью Фабри не превышала 40 лет. Сегодня этот показатель составляет 58,2 лет для мужчин и 75,4 года для женщин. От избытка Gb3 также страдают ткани сердца, может развиться недостаточность сердечных клапанов, гипертрофия некоторых его отделов. Отложение Gb3 в тканях мозга ухудшает его кровоснабжение, что приводит к головокружениям и значительно повышает риск развития инсульта — отсюда инсульты в молодом возрасте у пациентов с болезнью Фабри. Среди других проявлений — нарушение концентрации внимания, нистагм, гемипарезы и др. Часто у таких пациентов развиваются проблемы с поведением и интеллектуальный дефицит. Гены и ферменты

Ген GLA, который кодирует альфа-галактозидазу А, расположен на Х-хромосоме (половой), то есть передается от родителей к детям. В полной мере заболевание проявляется у мужчин, у которых в норме имеется только одна Х-хромосома. Женщины болеют не так выраженно и первые признаки патологии у них проявляются значительно позже, чем у мужчин. Это объясняется тем, что у них есть еще одна Х-хромосома, частично компенсирующая генетическую поломку, а бывает и так, что болезнь у них вообще практически никак не проявляется.

Кроме того, речь идет не об одной, а о примерно 400 возможных мутациях данного гена. Это значит, что степень проявления заболевания будет зависеть от того, какая именно мутация стала его причиной. Фермент может отсутствовать полностью, он может вырабатываться, но в недостаточном количестве, он может иметь неправильную конфигурацию и поэтому не работать, как надо, а может работать, но плохо. Именно поэтому так разнятся данные о возрасте появления первых симптомов: от 6-9 и до 30-40 лет. Это также объясняет огромное расхождение между количеством официальных диагнозов и предполагаемой учеными реальной картины заболеваемости. Болезнь Фабри — словно генетическая лотерея: одни люди проживают долгую жизнь, справляясь с относительно незначительными проявлениями болезни, а другие получают полный набор симптомов во всей их «красе».

Конечно, это не значит, что при относительно благоприятном раскладе до 40 лет человек с подобной мутацией был совершенно здоров, а потом вдруг внезапно заболел. Просто накопление Gb3 в его организме может идти медленно, и нарушения тогда будут развиваться постепенно: ухудшаются зрение и слух, появляются ангиокератомы на коже, развиваются транзиторные ишемические атаки и инсульт «в молодом возрасте», его мучают хроническая диарея и запоры, растет белок в моче (альбуминурия), он страдает от депрессии и панических атак. Чаще всего люди со слабовыраженными проявлениями болезни умирают от сердечной или почечной недостаточности, инсультов.

Методы лечения болезни Фабри

Еще 15 лет назад для людей с болезнью Фабри существовала только поддерживающая терапия. Но медицина движется вперед, и ситуация постоянно меняется.

Заместительная терапия

В 1989 году ученые смогли прочитать ген, кодирующий фермент, что позволило в течение следующих нескольких лет синтезировать его в лабораторных условиях и разработать заместительную ферментную терапию. С 2001 года для лечения болезни Фабри используются синтезированные в лаборатории агалсидаза бета (Фабразим) и агалсидаза альфа (Реплагал). Оба лекарства лицензированы в России и входят в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Стоимость такой терапии в США составляет 200-300 тысяч долларов в год.

Можно ли вылечить болезнь Фабри?

Среди четырех сотен мутаций, вызывающих болезнь Фабри, есть и такие, проявления которых поддаются самому настоящему лечению. Доля пациентов с диффузной ангиокератомой, которых можно вылечить, составляет, по разным данным, от 35 до 50%. В июле этого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) дало согласие на рассмотрение заявки о регистрации мигаластата — лекарства для лечения болезни Фабри. За год до этого средство получило одобрение в Европе. Лекарство позволяет проводить длительную монотерапию людей старше 16 лет.

Мигалстат предназначен для лечения мутаций, которые приводят к мисфолдингу альфа-галактозидазы А, то есть в организме синтезируется правильный белок, но из-за генетической поломки он сворачивается неправильно и не может выполнять свои функции — это и называется «мисфолдинг». Мигалстат относится к соединениям, которые называются «фармакологические шапероны». Он связывается с неправильно свернутым белком, ингибирует (блокирует) его и тем самым запускает процесс фолдинга правильной конформации, то есть сворачивания синтезированного фермента в правильное действующее «биохимическое оригами».

Если лекарство получит одобрение FDA и выйдет на рынок, то, по словам экспертов, стоимость его будет сравнима со стоимостью ферментозаместительной терапии.

Генная терапия

В феврале этого года было опубликовано сообщение канадских ученых о запуске проекта по применению генной терапии для лечения болезни Фабри у человека. Идея нового метода проста: взять клетки пациента, ввести в их ДНК с помощью вектора-переносчика правильный ген и пересадить их пациенту обратно, чтобы они синтезировали необходимый фермент. Предварительно данная процедура была отработана на мышах. Пока неизвестно, насколько успешно прошли испытания, и сколь долгим будет эффект.

news.rambler.ru

Криз Фабри — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Криз Фабри — приступ сильной боли, один из видов боли, характерный для болезни Фабри. Эта боль обычно начинается в ступнях и ладонях и распространяется внутрь и вверх по рукам и ногам больного. Такие эпизоды боли являются самым распространенным симптомом болезни Фабри, а для 90 % мужчин именно они служат поводом первого обращения к врачу.

Практически каждый страдающий болезнью Фабри испытывал состояние криза.[1] Согласно исследованиям, до 90 % мужчин, страдающих болезнью Фабри, испытывали это состояние в возрасте от 5 до 15 лет.

Патофизиология болей при болезни Фабри до конца не понятна, хотя у больных часто выявляется периферическая нейропатия тонких миелинизированных и немиелинезированных волокон. Это приводит к нарушению температурной чувствительности в руках и ногах. Молекулярные основы нейропатии и причины, из-за которых в процесс не вовлекаются толстые миелинезированные нейроны, доподлинно неизвестны. Однако, патологические исследования показали накопление глоботриазилцерамида в клетках дорзальных корешковых ганглиев и икроножных нервах больных.[2] По одной из версий, накопление гликолипидов мешает нормальной работе белков клеточной мембраны, что приводит к цитотоксическому отмиранию клеток и нейропатии. Другое возможное объяснение: глоботриаозилсфингозин (биомаркер болезни Фабри, в высоких концентрациях присутствующий в плазме крови у нелеченных пациентов), может оказывать прямое патогенное влияние на ганглии или аксоны периферических сенсонейронов.[3]

Провоцирующими факторами для развития криза могут стать болезнь (особенно сопровождающаяся повышением температуры тела), физические упражнения, усталость, стресс или изменения погоды. Особенно страдают больные от жаркой погоды, ведь повреждение тонких волокон нередко приводит и к нарушению потоотделения.

Больные жалуются на сильную колющую, режущую или жгучую боль в ступнях и ладонях. Приступы этой боли могут продолжаться от минут до недель. Обычно они сопровождаются повышением субфебрилитетом и болью в суставах.

При установленном диагнозе болезни Фабри диагностика не составляет труда. К сожалению, неспецифичность клинической картины обуславливает трудности дифференциальной диагностики кризов Фабри у больных, которые не знают о своем диагнозе. Из-за того, что приступ боли сопровождается повышением температуры тела и увеличением СОЭ, его иногда неверно принимают за боль ревматологического характера. Иногда криз начинается с острой боли в животе, что расценивается как аппендицит или почечная колика. Локализация болей в ступнях и ладонях иногда заставляет заподозрить у больного эритромелалгию или болезнь Рейно. Последнее может быть отчасти верным: по данным капилляроскопии у больных Фабри чаще, чем у здоровых, наблюдается ветвистость капилляров, характерная для синдрома Рейно[4]. Боль долгое время может быть единственным симптомом болезни Фабри, поэтому больные могут ошибочно причисляться к симулянтам или невротикам. У подростков кризы могут объяснять «болями роста».

У части больных с возрастом отмечается снижение интенсивности и частоты кризов, у части — напротив, кризы возникают чаще и сопровождаются более интенсивной болью. Ферментозаместительная терапия помогает снизить частоту и интенсивность приступов боли у больных, благодаря улучшению функционирования тонких нервных волокон, уменьшению концентрации глоботриаозилсфингозина в плазме крови и увеличению плотности внутриэпителиальных нервных волокон.[5]

ru.wikipedia.org

клинический случай болезни Фабри. Мультисистемное поражение.

Болезнь Фабри – редкое (в международной базе около 1200 пациентов), генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования из группы лизосомных болезней накопления. Заболевание вызвано нарушением метаболизма сфинголипидов из-за дефицита фермента альфа-галактозидазы А. Следствием дефицита этого фермента является накопление липидов в различных клетках, вовлекаются почки, сердце и центральная нервная система.

Эксперт по болезни Фабри — Г.В. Данилова, КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

 

Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри — X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным.

Но хотя женщины являются носителем гена, симптомы заболевания у них также присутствуют и могут быть выражены очень тяжело.

Генетическому обследованию подлежат все члены семьи пациента с установленным диагнозом болезни Фабри. Для постановки диагноза используется биохимическая диагностика – определяется уровень активности альфа-галактозидазы (отсутствие или низкий уровень) в сухих пятнах крови и лейкоцитах периферической крови.

Чаще всего заболевание манифестирует в детском возрасте и всегда сопровождается снижением качества жизни.

Симптомы болезни многообразны. Клинический случай болезни Фабри.

Один из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри – необычные боли. Пациентов мучают акропарестезии — постоянное жжение и покалывание в ступнях и ладонях.

Этот дискомфот порой перерастает в специфические кризы Фабри, когда больные испытывают сильные, жгучие боли в ступнях или ладонях с распространением на другие части тела. Эти боли могут быть изнуряющими и продолжаться от нескольких минут до нескольких дней.

По мере взросления мужчины с болезнью Фабри все больше напоминают пациентов с акромегалией: выступающие супраорбитальные дуги, лобные бугры, нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица.

Отмечается нарушение потоотделения: значительная часть больных потеет меньше нормы (гипогидроз) или не потеет вообще (ангидроз). Это может приводить к перегреву тела и непереносимости жары. Предполагается, что причина этого нарушения кроется в повреждении нервов и клеток потовых желез.

Некоторые больные не переносят физических нагрузок, быстро устают, испытывают перегрев даже при умеренных нагрузках. К тому же, активные движения могут провоцировать приступы боли.

Один из самых ранних и заметных признаков болезни Фабри — мелкие, красновато-фиолетовые безболезненные папулы на коже, называемые «ангиокератомы». С возрастом количество ангиокератом у больных увеличивается. Наиболее часто ангиокератомы располагаются в области губ, пальцев рук и ног, ано-генитальной области (при достижении половой зрелости). Для дифференциальной диагностики важно помнить, что наличие ангиокератом также наблюдается при врожденной геморрагический телеангиэктазии, болезнях Фордайса, Шиндлера, фукозидозе и сиалозидозе.

При офтальмологическом осмотре с применением щелевой лампы у больных Фабри нередко выявляются тусклые золотистые вихреобразные отложения субстрата в роговице глаза. На остроту зрения эти отложения, как правило, не влияют. При дифференциальном диагнозе нужно учитывать, что такие же изменения в роговице вызывает длительное применение амиодарона. Но они исчезают с отменой препарата.

Опасным симптомом болезни являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Накопление субстрата в клетках миокарда приводит к различным нарушениям, являющихся одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Больные жалуются на затруднение дыхания и боли в груди, боли по типу стенокардитических, учащенное сердцебиение. Наиболее часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, аритмии.

Нарушение функции почек наблюдается у значительной части детей, многих женщин и большинства мужчин с болезнью Фабри, и в конечном итоге приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности у большинства больных мужчин и некоторых женщин.

Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Начальные стадии почечной недостаточности остаются практически незамеченными — больной не предъявляет жалоб. В отличие от «классических» нефрологических больных, у больных Фабри обычно нормальное артериальное давление, нормальный или около нормального уровень сывороточного креатинина, минимальная протеинурия, что затрудняет оценку степени почечной недостаточности нефрологом. Для мониторинга и оценки функции почек всем больным Фабри необходимо, по меньшей мере, ежегодно проходить серию тестов, включающих измерение белка в моче, креатинина с сыворотке и моче, скорость клубочковой фильтрации и анализ суточной мочи.

Как показывает любой клинический случай болезни Фабри — болезнь  имеет много неврологических проявлений. Больные жалуются на головокружение, головные боли. Нарушение мозгового кровообращения вследствие накопления сфинголипидов выливается в транзиторные ишемические атаки, инсульты. Иногда ранний инсульт является первым и единственным симптомом болезни Фабри, что необходимо учитывать при расследовании причин всех ранних инсультов у женщин и мужчин. Ишемия сосудов головного мозга, преимущественно в вертебро-базиллярном бассейне — основной механизм поражения центральной нервной системы при болезни Фабри.

Болезнь может влиять на слух: пациенты иногда жалуются на звон в ушах, а в отдельных клинических случаях болезни Фабри наблюдается ухудшение слуха, которое может медленно прогрессировать или появиться внезапно.

Жизнь с тяжелым болевым синдромом зачастую негативно сказывается на душевном состоянии больных. Нередки депрессии, тревожные расстройства. Мужчины демонстрируют снижение скорости обработки информации и способностей к целенаправленной деятельности.

Однако, несмотря на яркую симптоматику, и это доказывает любой клинический случай болезни Фабри до момента постановки больному правильного диагноза может пройти достаточно долгий период жизни с развитием необратимых изменений во внутренних органах. Пациенты наблюдаются у многих специалистов, но отдельные синдромы не всегда быстро укладываются в диагноз.

Лечение болезни Фабри – заместительная энзимная терапия с использованием рекомбинантной формы человеческого фермента альфа-галактозидазы. Обязательно используется симптоматическая терапия: анальгетики для облегчения болевого синдрома, проведение нефропротективной и антиаритмической терапии, а при развитии терминальной ХПН – гемодиализ и трансплантация почки.

Клинический случай болезни Фабри

В нефрологическом отделении краевой клинической больницы наблюдался пациент с атипичным течением болезни Фабри.

У пациента О., 1961 года рождения в 2013 году при банальном плановом обследовании выявлены УЗ-признаки нефросклероза, хотя симптомов почечного заболевания никогда не было. Диагностирован гломерулонефрит. Протеинурия определялась минимальная, но функция почек прогрессивно снижалась.

Через год пациент перенес ишемический инсульт, получал лечение у невролога. При дообследовании выявлена гипертрофическая кардиомиопатия без обструкции ВТЛЖ (межжелудочковая перегородка в диастолу 1,7см, в систолу — 2,4см).

С августа 2014 года начата заместительная почечная терапия (гемодиализ).

Фактически у пациента имело место тяжелое поражение внутренних органов с развитием необратимых изменений. Это системное и почти одномоментное поражение – почек, сердца и церебральных сосудов – было необъяснимым, потому что до планового УЗИ 49-летний пациент О. считал себя здоровым человеком.

На основании клинических данных нами было заподозрено генетическое заболевание. В план диагностического поиска мы внесли ферментную диагностику и генетическое исследование.

При проведении ферментной диагностики в лаборатории научного центра здоровья детей отмечается значительное снижение активности альфа-галактозидазы А — 0,6 нмоль 4-MU/1 мг белка/ч (при норме — более 20 нмоль 4-MU/1 мг белка/ч), что характерно для болезни Фабри. Генетиком МГЦ проведена молекулярная диагностика гена GLA, выявлена мутация с.109G>А в гемизиготном состоянии.

Таким образом, пациенту установлен диагноз болезни Фабри уже при наличии терминальной почечной недостаточности. Трудность постановки диагноза заключалась в том, что у данного пациента не было типичных кожных проявлений — ангиокератом, не было поражения периферической нервной системы. Болезнь манифестировала полиорганной недостаточностью.

По итогу обследования пациенту О. рекомендовано подключение ферментной заместительной терапии. Пациент поставлен в лист ожидания на трансплантацию почки.

spiporz.ru

БОЛЕЗНЬ ФАБРИ | Гермэйн | Нефрология

Болезнь Фабри (БФ) представляет собой прогрессирующее наследственное, сцепленное с Х-хромосомой нарушение метаболизма гликосфинголипидов, обусловленное снижением или полным отсутствием активности лизосомальной α-галактозидазы А. БФ встречается у представителей всех без исключения этнических групп, но опубликованные данные о встречаемости БФ – 1 на 100000 могут тыть, вероятно, ниже истинной распространённости данного заболевания. При классическом варианте болезни у гемизиготных мужчин с отсутствием остаточной активности α-галактозидазы А могут иметься все характерные симптомы – неврологические (боль), кожные (ангиокератома), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), сердечно-сосудистые (кардиомиопатия, аритмия), а также кохлеовестибулярные и цереброваскулярные (транзиторные ишемические атаки, инсульты), тогда как у гетерозиготных женщин симптомы обыкновенно варьируют от очень мягких до тяжелых. Считается, что недостаточность активности лизосомальной α-галактозидазы А приводит к прогрессивному накоплению в лизосомах глоботриозилцерамида, что и запускает каскад клеточных процессов. Обнаружение значимой недостаточности α-галактозидазы является определяющим при постановке диагноза у гемизиготных мужчин. Иногда ферментный анализ помогает в обнаружении гетерозигот, однако нередко не позволяет сделать окончательный вывод из-за случайной инактивации Х- хромосомы, в связи с чем проведение молекулярных исследований (генотипирование) у женщин является обязательным. У пациентов детского возраста необходимо исключение других возможных причин болевого синдрома, таких как ревматоидный артрит и невралгические боли. У взрослых в ряде случаев требуется проведение дифференциальной диагностики с рассеянным склерозом. Пренатальная диагностика, осуществляемая путём установления активности ферментов или исследования ДНК в ворсинах хориона или культивированных амниотических клетках, по этическим причинам проводится только у плодов мужского пола. Возможна также преимплантационная диагностика. Однако существование атипичных вариантов и широкая доступность специфической терапии существенно затрудняют генетическое консультирование. Не так давно был предложен специфический метод лечения – заместительная энзимная терапия, заключающаяся в использовании рекомбинантной человеческой α-галактозидазы А, но анализ её отдалённых результатов пока не завершен. Традиционное лечение включает использование анальгетиков для облегчения болевого синдрома, нефропротективной (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и блокаторы АТ1-рецепторов) и антиаритмической терапии, а для пациентов с терминальной почечной недостаточностью – диализа и трансплантации почки. С возрастом прогрессирует повреждение жизненно важных органов и систем, с развитием, на определенном этапе, их функциональной недостаточности. Терминальная почечная недостаточность, угрожающие жизни сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения сокращают продолжительность жизни мужчин и женщин, не получающих терапию, в сравнении с общей популяцией на 20 и 10 лет соответственно. Наряду с тем, что существуют веские доказательства того, что длительная энзимная терапия может замедлять прогрессирование заболевания, необходимо подчеркнуть важность применения дополнительных методов лечения и возможности разработки пероральной терапии, что стимулирует исследования в области действующих на активные участки, шаперонов. 

Признательности. Я особенно благодарен моим пациентам и их семьям. Я благодарю своего сотрудника Dr. Karelle BENISTAN, MD. Я благодарю Genzyme Corporation и Shire HGT за их постоянную научную поддержку. Эта работа была поддержана Министерством Здоровья Франции в рамках программы «Plan National Maladies Rares».

Конфликт интересов. Доминик П. Гермэйн является консультантом Genzyme Corporation и Shire HGT. Он получил оплату выступлений, поддержку исследований и гонорар от Genzyme Corporation и Shire HGT.

journal.nephrolog.ru


Смотрите также